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Pathophysiologische Aldosteronwirkungen

Molekulare Mechanismen der nicht-genotropen Aldosteronwirkung

Aldosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Salz- und Wasserhaushalt sowie bei pathologischen kardiovaskulären und renalen Veränderungen. Wie für andere Steroide wurden für Aldosteron Effekte beschrieben, die nicht auf einem direkten genomischen Mechanismus beruhen. Es liegt also ein dualer Wirkmechanismus vor: genomisch und nicht-genotrop. Wie auch von uns gezeigt, werden nicht-genotrope Effekte teilweise durch den klassischen humanen Mineralokortikoid-Rezeptor (hMR) vermittelt und hängen vom „Crosstalk“ mit dem Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGFR) ab. hMR benutzt EGFR als heterologes Signaltransduktionssystem. Wir wollen die Rolle der verschiedenen Domänen des klassischen hMR bezüglich nicht-genotroper Wirkungen auf molekularer Ebene charakterisieren sowie deren Interaktion mit EGF-Rezeptoren untersuchen. Weiterhin werden wir die transkriptionelle Bedeutung nicht-genotroper Signale mit geeigneten Konstrukten testen sowie die Beeinflussung der genomischen Wirkung durch Signale des nicht-genotropen Weges untersuchen. Zu diesem Zweck verwenden wir heterologe Expressionssysteme mit geeigneten hMR-Konstrukten und humanen EGF-Rezeptoren.

Aldosteron-induzierte Expression des EGF-Rezeptors

Aldosteron führt am Herzen, an Gefäßen sowie an der Niere zu pathologischen Gewebe-veränderungen, wie Fibrose und Entzündung. Diese Rolle wird durch die klinische RALES-Studie unterstützt, die zeigt, dass Aldosteronantagonisten die Mortalitätsrate bei Herzinsuffizienz senken. Die beteiligten Vorgänge sind unklar. Somit besteht Handlungs-bedarf bezüglich Aufklärung der Mechanismen dieser pathologischen Aldosteronwirkung. Da wachstumsfaktor- und zytokintypische Signalwege wahrscheinlich eine Rolle spielen, stellt die Wechselwirkung von Aldosteron mit dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) einen attraktiven Erklärungsansatz dar: (i) EGF fördert proliferative und fibrotische Veränderungen an kardiovaskulärem und renalem Gewebe. (ii) Bei Tieren mit mineralokortikoidinduzierter Hypertonie findet sich eine erhöhte vaskuläre EGF-Empfindlichkeit. (iii) Literaturdaten und unsere Vorversuche zeigen, dass Aldosteron die Expression des EGF-Rezeptors (EGFR) stimulieren kann. Diese Befunde stehen im Einklang mit oben genannter Hypothese und können zur Erklärung der pathologischen Wirkung von Aldosteron beitragen. In unserem Projekt sollen Mechanismen und Konsequenzen der mineralokortikoidrezeptorinduzierten EGFR-Expression untersucht werden.  


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