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Regulation des Transports von Pharmaka

Transportphysiologie und –pathophysiologie 

Viele wichtige Medikamente (z.B. Antibiotika, Zytostatika, Zyklooxygenasehemmer) und endogene Substrate wie Prostaglandine, Urat und Oxalat sind organische Anionen. Das renale Sekretionsssystem für organische Anionen ist im proximalen Tubulus lokalisiert. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die basolaterale Aufnahme organischer Anionen. Die Aktivität dieses renalen Sekretionssystems entscheidet über Konzentration und Verweildauer organischer Anionen im Organismus, sie ist also mitentscheidend für Wirkung oder Toxizität dieser Substanzen. Bisher sind noch keine konkreten Signalwege bekannt, die den renalen organischen Anionentransport auf Expressionsebene regulieren.

Durch Studien an Ratten konnten wir zeigen, (i) dass nach renaler Ischämie die Sekretion organischer Anionen reversibel gehemmt ist. (ii) Das gilt auch für die Expression der Proteine, welche den geschwindigkeitsbestimmenden, basolateralen Schritt der Sekretion vermitteln. (iii) Diese Ergebnisse konnten wir an einem in vitro-Ischämie-Modell an proximalen Tubuluszellen der Ratte reproduzieren. (iiii) Studien am Ischämie-Modell mit Zyklooxygenasehemmern und Prostaglandin E2 legen eine Beteiligung von Prostaglandin E2 an der durch Ischämie induzierten Expressionshemmung nahe.

Daraus ergibt sich eine attraktive Hypothese zum Mechanismus der durch Ischämie induzierten Hemmung der renalen Sekretion organischer Anionen: Ischämie induziert die Bildung von Prostaglandin E2, welches zur Expressionshemmung der basolateralen Transportproteine für organische Anionen führt. In unserem Projekt sollen die Mechanismen der durch Ischämie induzierten Expressionshemmung der basolateralen Transportproteine für organische Anionen untersucht werden. Dabei sollen erstmals konkrete Signalwege beschrieben werden, die die renale Sekretion organischer Anionen regulieren.

Einfluss des metabolischen Mikromilieus solider Tumoren auf die Aktivität von Medikamententransportern: Bedeutung für die Chemosensibilität von Tumoren in vivo.

Sowohl experimentelle als auch humane Tumoren zeigen im Vergleich zu Normalgeweben ein deutlich verändertes metabolisches Mikromilieu. So lässt sich in über 50% der klinischen Tumoren ein ausgeprägter O2-Mangel (Hypoxie) nachweisen. Um trotzdem eine ausreichende Energieversorgung sicher zu stellen, forciert die Tumorzelle den anaeroben Stoffwechselweg, wobei Glukose direkt zu Milchsäure umgesetzt wird, sodass sich in vielen Tumoren ein ausgeprägter Glukosemangel, eine Laktatzunahme sowie eine starke extrazelluläre Azidose (pH<6,8) nachweisen lässt. Auf der anderen Seite ist seit längerer Zeit bekannt, dass die Tumorhypoxie die Wirksamkeit verschiedener Chemotherapeutika einschränkt. So benötigen einige Pharmaka molekularen Sauerstoff, um ihre zytotoxische Wirksamkeit zu entfalten (z.B. Alkylatien). Jedoch müssen auch indirekte Effekte des O2-Mangels berücksichtigt werden, wie beispielsweise eine Beeinflussung der Pharmakokinetik durch die extrazelluläre Azidose.

Auf der anderen Seite verfügen viele Tumorzellen über aktive Transportmechanismen, die Pharmaka unter direktem ATP-Verbrauch aus der Zelle transportieren können (ABC-Transporter), deren wichtigste Vertreter das p-Glykoprotein (pGP, Produkt des MDR1-Gens) sowie das Multidrug-resistance associated protein 1 (MRP1) sind. Da zahlreiche solide wachsende Tumoren diese Transporter exprimieren, werden sie für ein vermindertes Ansprechen dieser Malignome gegenüber verschiedenen Chemotherapeutika verantwortlich gemacht. Andererseits könnte die Hemmung dieser Medikamententransporter zu einer Steigerung der zytotoxischen Wirksamkeit verschiedener Chemotherapeutika führen. Die Aktivität dieser ABC-Transporter kann durch verschiedene Zytokine, Onkogene oder Tumorsupressorgene beeinflusst werden, wobei sowohl die Expression der Transporter als auch deren funktionelle Transportleistung einer Modulation zu unterliegen scheinen. Über eine Beeinflussung der Transporter-Aktivität durch das metabolische Mikromilieu (Hypoxie, Azidose, Hypoglykämie) ist bisher nur sehr wenig bekannt. Eigene Vorarbeiten deuten jedoch darauf hin, dass metabolische Veränderungen im Tumor zu einer Steigerung der Pumpenaktivität und somit zu einer erhöhten Resistenz gegenüber verschiedenen Chemotherapeutika führen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind bisher jedoch nicht bekannt.

 


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