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Renaler Proteintransport und tubulo-interstitiale Nephropathie

Physiologie und Pathophysiologie der Proteinendozytose in renalen proximalen Tubuluszellen

In der Niere werden Proteine des Blutplasmas unter physiologischen Bedingungen nur eingeschränkt glomerulär filtriert. Diese filtrierten Proteine werden anschließend im proximalen Tubulus des Nephrons durch Rezeptor-vermittelte Endozytose resorbiert. Durch diese Resorption wird zum einen der Verlust von Aminosäuren, zum anderen jedoch auch der Verlust von anderen wertvollen Substanzen, wie Vitamine, verhindert. Außerdem ist diese Endozytose dafür verantwortlich, dass (i) die Vitamin-D-Vorstufe zur endgültigen Aktivierung in die proximalen Tubuluszellen gelangt und (ii), dass die Oberflächenexpression von Membranproteinen adäquat reguliert wird. Der größte Teil der Endozytose wird durch den Rezeptorkomplex Megalin/Cubilin vermittelt. Der geschilderten Endozytose kommt eine dreifache pathophysiologische Bedeutung zu: Verminderte Endozytose führt zum Verlust von Aminosäuren und Vitaminen; bei vermehrtem Proteinangebot führt die vermehrte Proteinendozytose zu pathologischen - sowohl fibrotischen als auch entzündlichen -  Veränderungen des Nierengewebes; veränderte Endozytoseraten können zu pathologisch veränderter Oberflächenexpression von Membranproteinen führen. Das Ziel unseres Projektes ist es, (a) die Mechanismen der physiologischen und pathophysiologischen Regulation der Endozytose besser zu verstehen und (b) die zellulären Vorgänge im Rahmen der proteininduzierten Veränderungen sowie deren Modulierbarkeit genauer zu charakterisieren. Die erhobenen Befunde sollen auch langfristig dazu beitragen Therapiekonzepte im Rahmen von interstitiellen Nierenerkrankungen zu entwickeln.

Entwicklung von Therapiestrategien zur Verhinderung proteinurieinduzierter interstitieller Nierenschäden

Fortschreitende interstitielle Fibrose (bindegewebiger Umbau) der Niere ist bei vielen Erkrankungen für die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens (ca. 10.000 Neuerkranungen/Jahr in Deutschland) entscheidend. Dieses führt zu lebensbedrohlichen Veränderungen des Salz-, Wasser-, Vitamin- und Hormonhaushaltes sowie der Entgiftungsfunktion, wodurch eine Nierenersatztherapie (Dialyse, Transplantation) notwendig wird. Das Fortschreiten der Fibrose wird ganz wesentlich durch die Wechselwirkung bestimmter Zellen der Nierenkanälchen (proximale Tubuli) mit filtrierten Proteinen bestimmt. Diese Zellen üben bei vermehrter Proteinfiltration eine profibrotische und proinflammatorische Wirkung aus. Die Rolle der Proteinaufnahme in diese proximalen Tubuluszellen sowie der anschließend ablaufenden Signalvorgänge für die Entwicklung der Fibrose ist größtenteils noch nicht bekannt. Ziel unseres Vorhabens ist die genaue Charakterisierung der Bedeutung von Proteinaufnahme und der verantwortlichen Signalvorgänge im Rahmen der Fibroseentwicklung und das Austesten daraus abgeleiteter Therapiestrategien. Unsere Ergebnisse sollen zur Entwicklung von Therapiekonzepten bei interstitiellen Nierenerkrankungen beitragen.

 


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gefördert durch: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Wilhelm-Sander-Stiftung