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Therapeutische Bedeutung tumorphysiologischer Parameter

Bedeutung der Tumorhypoxie und –azidose für die Chemotherapie

Die derzeitigen Forschungsarbeiten beschäftigen sich mit dem Einfluss der mikroregionalen Verteilung verschiedener stoffwechselrelevanter Parameter (Durchblutung, Sauerstoff- und Nährstoffversorgung, Metabolitentsorgung, pH-Wert) auf die Effektivität unterschiedlicher Krebstherapien sowie auf das biologische Verhalten solide wachsender Tumoren. Innerhalb dieser Parameter, die das sog. metabolische Mikromilieu eines Tumors charakterisieren, nimmt die Verteilung des Sauerstoffpartialdrucks im Gewebe (Oxygenierung) eine wichtige Rolle ein, da bereits seit längerer Zeit bekannt ist, dass die Effektivität einer Strahlentherapie sowie verschiedener Chemotherapeutika durch die Anwesenheit von O2 beeinflusst wird.

Im Rahmen der Projekte wird der Einfluss der O2-Versorgung und des Glukosestoffwechsels auf die Effektivität von Chemotherapien in vitro und in vivo untersucht. In vielen Tumoren ist aufgrund der "chaotischen", nicht bedarfsgerechten Durchblutung der O2-Transport im Tumorgewebe nicht ausreichend zur Deckung des Bedarfs, sodass O2-Mangel (Hypoxie) entsteht. Die Tumorzellen aktivieren daher die anaerobe Glykolyse und es kommt zu einer ausgeprägten extrazellulären Azidose. Da zahlreiche Tumoren Pharmaka-transportierende Pumpen (z.B. p-Glykoprotein, MRP1) überexprimieren, was zum Phänomen der "Multi-Drug Resisitance" führt, beschäftigen sich die Untersuchungen mit der Frage, in wieweit Azidose, Hypoxie und Hypoglykämie die Aktivität in vitro und in vivo verändern, was eine mögliche Erklärung für die beobachtete Chemoresistenz hypoxischer Tumoren sein könnte. In Zellkulturuntersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass der extrazelluläre pH-Wert einen starken modulierenden Einfluss auf die Aktivität des p-Glykoproteins (Pgp) hat. Unter azidotischen Umgebungsbedingungen (pH=6,6) nimmt die Transportleistung um mehr als das Doppelte zu, sodass Chemotherapeutika effektiver aus der Zelle herausgepumpt werden und die Zelle eine erhöhte Resistenz gegenüber diesen zytotoxischen Substanzen aufweist. Der intrazelluläre Signalweg, über den es zu einer Aktivierung des Pgp kommt, konnte teilweise geklärt werden. So scheinen MAP-Kinase (p38, ERK1/2) eine Rolle zu spielen. Die Entschlüsselung der genauen Signalmechanismen sowie der H+-sensitive Struktur ("pH-Sensor") der Tumorzelle erfolgt in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. M. Gekle. In weitergehenden Experimenten konnte gezeigt werden, dass diese in der Zellkultur nachgewiesenen Mechanismen auch in vivo im solide wachsenden Tumor von Bedeutung sind und in einem azidotischen Tumor zu einer erhöhten Chemoresistenz führen. Auch lässt sich die Azidose-induzierte Pgp-Aktivierung und somit die Chemoresistenz durch Unterbrechung des p38-Signalweges in vivo antagonisieren machen.

Einfluss der Tumoranämie auf die O2-Versorgung des Tumors und die Chemo- und Strahlensensibilität

Ein Forschungsprojekt beschäftigt sich mit dem Einfluss der O2-Versorgung auf die Effektivität von Strahlen-, Chemo- und photodynamischer Therapie. Die inadäquate Perfusion von Tumoren führt zu einer verminderten Antransport von Sauerstoff zum Tumorgewebe. Erschwert wird diese Situation noch durch die bei vielen Tumorpatienten auftretende Anämie mit einer verminderten O2-Transportkapazität des Blutes. In tierexperimentellen Untersuchungen wurde daher der Einfluss der Anämie und der Anämiekorrektur mit dem hämatopoietischen Wachstumsfaktor Erythropoietin auf die Wirksamkeit von Bestrahlungen und Chemotherapien untersucht. Die Ergebnisse zeigen, wird durch die Behandlung der Anämie das Ansprechen auf die primäre Tumortherapie signifikant verbessert, woraus sich wichtige Implikationen für die klinische Onkologie ergeben.

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