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Bedeutung des EGF-Rezeptors bei reno-kardiovaskulären Erkrankungen

Untersuchungen am Mausmodell mit Gefäßmuskelzell-spezifischer Deletion des EGF-Rezeptors (konditionaler und induzierbarer EGFR-KO) zur basalen Funktion sowie zur Rolle bei Schädigung durch vasoaktive Substanzen

Renokardiovaskuläre Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen. Funktionelle Störungen der arteriellen Gefäßwand sind initiale Schlüsselereignisse bei Erkrankungen des Herzens, der Niere und auch des zentralen Nervensystems. Veränderungen der Gefäßwand betreffen neben der Einstellung des Gefäßtonus auch die Wandstruktur und deren adaptive Umwandlung bei pathophysiologischen Belastungen. Funktion und Morphologie von Gefäßen unterliegen der Kontrolle durch zahlreiche humorale und lokale Faktoren, die untereinander in Wechselwirkung stehende intrazelluläre Signalkaskaden beeinflussen, wobei das integrierte Ergebnis letztendlich die Veränderung der zellulären Funktion bestimmt. Die Aufklärung dieser Signalprozesse kann zu einem besseren Verständnis der Vorgänge innerhalb von Gefäßen führen und somit einen Beitrag zur Aufklärung möglicher Ursachen renokardiovaskulärer Erkrankungen leisten. 

Im Rahmen dieses Projektes wird die Bedeutung des EGF-Rezeptors (EGFR) in Gefäßmuskelzellen unter physiologischen Bedingungen sowie bei pathologischen Regulations- und Adaptationsmechanismen des renokardiovaskulären Systems untersucht, da sich gezeigt hat, dass der EGFR eine Schlüsselposition innerhalb relevanter Signalkaskaden einnimmt. Es ist bekannt, dass der EGFR auch als Relaisstation für heterologe Signaltransduktion dient. In dieser Funktion wird der EGFR durch Signale aktiviert, die keine direkten Liganden für ihn darstellen, wie z.B. die Homone Angiotensin II, Aldosteron, Endothelin und deren Rezeptoren sowie Sauerstoffradikale oder mechanische Faktoren. Diese Transaktivierung ist wahrscheinlich essentiell für die Wirkung dieser Hormone im Rahmen eines überschießenden Wachstums von Gefäßzellen, deren Migration, Störungen der Bindegewebshomöostase aber auch der Gefäßfunktion per se. Dies bedeutet, dass physiologische und pathophysiologische Effekte im renokardiovaskulären System der EGFR-Transaktivierung bedürfen. Weiterhin gibt es Hinweise, dass der EGFR unter bestimmten Voraussetzungen protektive Wirkung im kardiovaskulären System entfaltet. Kontext-abhängig kann der EGFR somit im Sinne einer Janusköpfigkeit positiv oder negativ wirken. 

Da die Beteiligung des EGFR an pathologischen Prozessen durch v.a. pharmakologische Studien ex vivo und in Zellkultur belegt ist, wurden für dieses Projekt zwei Mausmodelle mit Gefäßmuskelzell-spezifischer Deletion etabliert und partiell bereits charakterisiert (konstitutive Deletion und induzierbare Deletion). Mit dem Projekt sollen folgende Ziele erreicht werden: (i) Charakterisierung des Phänotyps der Tiere zur Beschreibung der zellspezifischen physiologischen Rolle des EGFR. (ii) Untersuchung der schädigenden Wirkungen vasoaktiver Substanzen (u.a. Angiotensin II und Aldosteron) in Abhängigkeit von der EGFR-Expression. Zu diesen Zwecken werden Studien auf drei Ebenen durchgeführt: (a) in vivo, (b) an isolierten Aortenringen und (c) an Gefäßmuskelzellen in Primärkultur. Die zu untersuchenden Zielparameter umfassen hämodynamische und renale Größen, Expression relevanter Gene, Gefäßmechanik, Phänotyp glatter Gefäßmuskelzellen, Wirkung vasoaktiver Substanzen sowie die Signaltransduktion über den EGFR im Sinne der Transaktivierung. Dadurch ist die Beurteilung der Rolle des glattmuskulären EGFR für die Gefäßhomöostase an sich sowie im Rahmen der Entstehung vaskulärer Schäden zellbiologisch und in vivo möglich.

Kontakt

Michael Gekle

gefördert durch: Deutsche Forschungsgemeinschaft