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Publikation zur Abstoßung von arteriellen Gefäßtransplantaten aus dem HLA Labor


Eine Studie zur transplantationsbedingten immunologischen Degeneration von arteriellen Gefäßtransplantaten wurde jüngst durch die Wissenschaftler des HLA-Labors, seit September der Einrichtung für Transfusionsmedizin am UKH angegliedert, im Journal of Clinical & Cellular Immunology publiziert. Die Publikation der Studie wurde als Zusammenfassung  des Promotionsprojektes von Dr. Holger Konrad, der sein Promotionsverfahren im März 2017 mit der Verteidigung seiner Arbeit an der Universitätsmedizin Halle  (Saale) erfolgreich abschloss, angefertigt. In der Publikation thematisiert wurden arterielle Gefäßtransplantationen, die in den Jahren 2002 bis 2012 am Universitätsklinikum Leipzig durchgeführt worden waren.

Dem Projekt liegt das grundsätzliche pathologische Phänomen zu Grunde, dass Kunststoff-Gefäßprothesen, die zur Behandlung peripherer arterieller Verschluss-krankheiten (pAVK) eingesetzt werden, in etwa 3,5 Prozent von Infektionen betroffen sind, die zur Ausheilung der Infektionen einen Ersatz dieser Kunststoffprothesen erfordern. Infektionen der Kunststoffprothesen zeigen sich häufig als lebensbedrohliche Komplikation, die ohne gefäßchirurgische Nachfolgemaßnahmen in der Regel eine Amputation der betroffenen Gliedmaßen zur Folge haben, wenn antibiotische Behandlungen die Infektion nicht eindämmen können. Neben dem nicht immer erfolgreichen Ersatz der Verwendung von Antibiotika-getränkten oder Silber-beschichteten Kunststoffprothesen hat sich insbesondere für die Behandlung infektiologisch komplizierter Verläufe die Transplantation eigener (d.h. immunologisch autologer)  venöser Gefäße oder fremder (d.h. immunologisch allogener) arterieller Gefäße von post-mortem Organ- bzw. Gewebespendern als erfolgreich erwiesen. Die allogene arterielle Gefäßtransplantation stellt bei den oft polymorbiden pAVK-Patienten häufig die letzte Behandlungsoption dar, wenn geeignete eigene (autologe) Venen aus diesen Patienten aufgrund der pAVK-Grunderkrankung als Ersatz der infizierten Kunststoffgefäße nicht zur Verfügung stehen.

Insbesondere vor dem Hintergrund, dass  die allogene arterielle Gefäßtrans-plantation von der Mehrzahl der Gefäßchirurgen als sogenannter  methodischer „Gold-Standard“ betrachtet wird, sollte in der Promotionsarbeit von Herrn Konrad untersucht werden, ob diese Gefäße in Analogie zu transplantierten soliden Organen (z.B. Nieren) durch sogenannte allogen-immunologische Abstoßungs-mechanismen, die sich gegen die Gewebeverträglichkeitsmerkmale (HLA-Merkmale) dieser Gefäße richten, angreifbar sind.  Es stellte sich heraus, dass die verwendeten arteriellen Gefäßtransplantate hoch immunogen waren, indem etwa 90% der Patienten innerhalb von 10-12 Monaten nach der Transplantation in Abhängigkeit von der Inkompatibilität der HLA-Merkmale in hohem Maße Antikörper gegen die nicht kompatiblen HLA-Merkmale der Spender (sogenannte Spender- bzw. Donor-spezifische Antikörper) generierten.

Mit einer Heilungsrate von 84 Prozent  und einer Reinfektionsrate von lediglich neun Prozent erwies sich die allogene arterielle Gefäßtransplantation insbesondere vor dem Hintergrund des erheblichen Schweregrades der Infektionen tatsächlich als hochwirksam. Allerdings zeigten histo-pathologische Untersuchungen dieser arteriellen Transplantate, die aufgrund von Thrombosen nach 8-96 Monaten ohne eine Beteiligung der primären bakteriell-infektiösen Entzündungsvorgänge durchgeführt wurden, deutliche degenerative Prozesse.  Hier zeigte sich ein klarer Gegensatz zu histo-pathologisch unauffälligen Gefäßen, die bereits nach 14 bis 45 Tagen aus verschiedenen Gründen erneut chirurgisch untersucht werden mussten. Die nachfolgend beschriebenen degenerativen Langzeitprozesse ergaben sich somit als Folge sogenannter chronischer Abstoßungsprozesse, die auf die nicht vorhandene Kompatibilität der HLA-Merkmale der Spendergefäße und die resultierende Immunantwort gegen diese zurückzuführen waren.  

Im Gegensatz zu transplantierten soliden Organen (z.B. Nieren), die aufgrund von Spender-spezifischen anti-HLA Antikörpern aufgrund einer akuten Abstoßung schnell einen kompletten Verlust ihrer Organfunktion erleiden können, zeigen sich Abstoßungsprozesse arterieller Gefäße als chronische Vorgänge, die klinisch in der Regel erst verzögert (> 1 Jahr) in Form von Thrombosen (15-20% der Gefäßtransplantate) oder sogar als lebensbedrohliche Gefäßrupturen (1-2% der Gefäßtransplantate) auftreten. Die klinisch-pathologischen Erscheinungsformen der allogen-degenerativen  Veränderungen zeigen sich durch den Abbau der glatten Gefäßmuskulatur der mittleren Schicht (Muscularis) sowie sklerotische Veränderungen der äußeren (Adventitia) und der inneren (Intima) Gewebeschichten. Langfristig verlieren die Gefäße ihre Elastizität. Zusätzlich verdickt sich die Intima durch eine massive Kollagenisierung, so dass der Gefäßdurchmesser mit stetig zunehmender Gefahr für einen Gefäßverschluss reduziert wird. Diese pathologischen Erscheinungen als Folgen allogen-immunologischer Abstoßungsprozesse unterscheiden sich deutlich von der „klassischen atherosklerotischen Erkrankung“ (pAVK), die als primäre Grunderkrankung für den initialen Einsatz der Kunststoff-Gefäßprothesen verantwortlich ist.

Da aufgrund der massiven bakteriellen Infektionen der Patienten eine systematische Immunsuppression, wie sie bei der Transplantation solider Organe verabreicht wird, lebensbedrohlich wäre, kann eine Lösung dieses Problems nur in einer Transplantation weitgehend HLA-kompatibler Gefäße zu finden sein. Dieser Ansatz wird durch eine seit 2012 gültige Neufassung des Gewebegesetzes unterstützt, nach der in Deutschland nur noch tiefgefrorene Gefäße aus sogenannten Kryobanken und nicht mehr sogenannte Frischtransplantate aus post-mortem Spenden verwendet werden dürfen. Größere Gefäßbanken wie die Europäische Homograft Bank (EHB) mit Sitz in Brüssel können durch ein umfassendes Angebot an eingelagerten Kryogefäßen die immunologisch zu fordernde Berücksichtigung von HLA-Kompatibilitäten bei der Transplantation arterieller Gefäße ermöglichen.

Holger Konrad, Anja Wahle, Wolfgang Altermann and Gerald Schlaf: „Strong Humoral Anti-HLA Immune Response Upon Arbitrarily Chosen Allogeneic Arterial Vessel Grafts“

Text: PD Dr. Gerald Schlaf