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Struktur des Institutes

Die Leiterin des Instituts für Medizinische Immunologie (IMI) ist Frau Prof. Dr. Barbara Seliger, der stellvertretende Institutsdirektor Herr Dr. Rudolf Lichtenfels. Das Institut gliedert sich in mehrere Forschungsbereiche und einen Diagnostikbereich, der von Frau PD Dr. Dagmar Riemann geleitet wird. Die leistungsfähige Diagnostikabteilung erbringt sowohl für das Universitätsklinikum Halle (UKH) als auch für externe Einsender (anliegende Krankenhäuser und Praxen) eine Vielzahl diagnostischer Leistungen. Seit 2011 ist das Institut durch die „Federation of Clinical Immunolgy Societies“ (FOCIS) als Exzellenzzentrum zertifiziert, von denen insgesamt 68 weltweit, 19 in Europa und 4 in Deutschland existieren. Neben der Typisierung von Leukämie- und Lymphomzellen sowie Zellen aus bronchoalveolärer Lavage bilden sowohl die Charakterisierung von Lymphozyten nach erfolgter Transplantation von Knochenmark/solider Organe (Immunüberwachung, Transplantatabstoßung) als auch die Immundefekt-Diagnostik die Schwerpunkte der im Institut erbrachten immundiagnostischen Leistungen. Darüber hinaus ist das Institut für die wissenschaftliche Leitung des international von der „European Federation of Immunogenetics (EFI)“- und national von der „Deutschen Stiftung Organtransplantation (DSO)“-akkreditierten HLA-Labors des UKH verantwortlich. Parallel dazu werden auf translationaler Ebene in Zusammenarbeit mit zahlreichen Partnern, darunter alle führenden Pharmaunternehmen, sowohl wissenschaftliche Begleitprogramme entwickelt und umgesetzt als auch die Überwachung von Patienten (klinisches Monitoring) im Rahmen klinischer Studien durchgeführt. 

In Bezug auf die im Institut durchgeführten Forschungsarbeiten werden sowohl Grundlagen- als auch klinisch-orientierte Thematiken bearbeitet, wobei neben tumorimmunologischen und tumorbiologischen auch translationale Fragestellungen untersucht werden. Die Forschungs-aktivitäten stützen sich dabei überwiegend auf die erfolgreiche Einwerbung von nationalen und internationalen Drittmitteln (Verbundprojekte (EU-FP7, German-Israelian Foundation, BMBF); Einzelprojekte (DFG, verschiedene Stiftungen) und Studien (Pharmapartner)). Des Weiteren ist das Immunomonitoring in verschiedenen Studien, kollaborativen Projekten und Gesellschaften integriert, wie das EU-Projekt ENTIRE, die Gesellschaft für Immuntherapie von Krebs (SITC), Association for Cancer Immunotherapy (CIMT) und Network for Tumor Biotherapy (NIBIT). Zudem arbeitet das Institut auch eng mit nationalen und internationalen Forschungsgruppen zusammen. 

 

Wissenschaftliche Schwerpunkte:

·         Tumorimmunologie (Immune escape, Tumormikromilieu, Immunsubpopulationen)

·         Tumorbiologie (Onkogene, Signaltransduktion, Transkriptionsfaktoren)

·         Immun- und zielgerichtete Therapien

·         Identifizierung von Biomarkern

·         Entwicklung standardisierter Immunüberwachung/Immunoscore

 

Tumorimmunologie

Tumore besitzen verschiedene Strategien, der Immunantwort zu entkommen. Dies beruht auf (i) der Modulation des Tumors selbst u.a. durch die verminderte Expression von MHC-Klasse-I-Oberflächenmolekülen, einer erhöhten Expression von HLA-G oder co-inhibitorischen Moleküle (B7-H1, B7-H2 und B7-H4), (ii) Alterationen des Tumormikromilieus durch Induktion von immunsuppressiven Populationen (regulatorische T-Zellen (Treg), Myeloid-abgeleitete Suppressorzellen (MDSC)) und Faktoren (u.a. transformierender Wachstumsfaktor (TGF)-beta, reaktive Sauerstoffspezies (ROS), reaktive Stickstoffspezies (NO), Laktat, pH, Hypoxie) sowie (iii) einer verminderten Frequenz und Funktion von Zellen des adaptiven Immunsystems (T-Zellen, B-Zellen). Dabei werden insbesondere die zugrundeliegenden Mechanismen des Tumor-induzierten „Immune escape“, d.h. der Fähigkeit sich der Erkennung durch das Immunsystem zu entziehen und die Rolle verschiedener Immunzellsubpopulationen sowie Faktoren des Tumormikromilieus, wie pH und Hypoxie, auf die adaptive und angeborene Immunantwort analysiert. Zusätzlich wird in diesem Zusammenhang auch die Bedeutung von microRNAs als potentielle Regulatoren der Immunantwort untersucht. 

 

Tumorbiologie

Die tumorbiologischen Fragestellungen des Institutes beruhen im Wesentlichen auf der Analyse von Melanomen, Kolon- und Nierenzellkarzinomen sowie von verschieden, zumeist murinen Modellsystemen Onkogen-induzierter Transformation. Dabei werden neben den verschiedenen Mechanismen, die zu einem „Immune escape“ führen können auch die Rolle von selektierten Genen/Proteinen (Verlustvarianten, Überexpression) bzw. Signaltrans-duktionskaskaden (Aktivatoren/Inhibitoren) und deren Effekte auf den transformierten Phänotyp untersucht. Die Zielsetzungen dieser Studien sind zum einen neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren, zum anderen die Rolle von definierten Faktoren/Genen, wie unter anderem CREB, Biglycan und Syndekan, für die Tumorentstehung, Progression und die epitheliale mesenchymale Transition (EMT) zu charakterisieren.

 

Immun- und zielgerichtete Therapie

Über zwei Dekaden war der Einsatz verschiedener Zytokine (IFN-α, IL-2) Standardtherapie für Melanom- und Nierenzellkarzinompatienten. Da die Zytokintherapie relativ hohe Nebenwirkungen besitzen, wurde in den letzten beiden Dekaden neue immuntherapeutische Strategien, wie Peptidvakzinierung, adoptiver T-Zelltransfer und auf dendritische Zellen (DC)-basierende Vakzine entwickelt. Dabei fokussiert sich das Institut auf die Optimierung von DC für den klinischen Einsatz. 

Durch die bessere Kenntnis der molekularen Grundlagen von Tumorerkrankungen haben sich in der letzten Dekade verschiedene neue therapeutische Möglichkeiten entwickelt, die unter anderem die Blockierung des Tumorwachstums mittels Unterdrückung der Angiogenese (Blutgefäßbildung) durch Antikörper, die gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF; Bevacizumab/Avastin) oder gegen Wachstumsfaktorrezeptoren (Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor, EGFR, Trastuzumab/Herceptin) gerichtet sind bzw. durch verschiedene Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI, Sunitinib, Sorafinib, Axitinib, Pazopanib), mTOR-Inhibitoren (Everolimus; Temsirolimus), hervorrufen. Neuere Arbeiten zeigten, dass die Ziel-gerichteten Therapien auch einen Einfluss auf die anti-tumorale Immunantwort besitzen, so dass derzeit klinische Studien angestrebt werden, die Immun- und Ziel-gerichtete Therapien kombinieren, was zu einer besseren und effektiveren anti-tumoralen Antwort führen soll.

 

Biomarkersuche

In den letzten Jahren hat sich das Institut auch auf die technischen und logistischen Voraussetzungen für die erfolgreiche Identifizierung und Validierung von Biomarkern aufgebaut. Dabei werden für das Screening vor Ort im Wesentlichen Proteom-basierende Analysen eingesetzt. Neben der klassischen zweidimensionalen Gelelektrophorese (2-DE) in Kombination mit konventionellen Färbetechniken (kolloidale Coomassie-Färbung (CCB); Silberfärbung) stehen auch sämtliche Differenzgel (DIGE)-Ansätze (quantitative Analyse mittels minimaler, saturierender oder Redox-Markierung unter Verwendung geeigneter Fluoreszenzfarbtoffen) zur Verfügung. Zudem können auch spezifische Subproteomanalysen (nach Zellfraktionierung) durchgeführt werden. Darüber hinaus stehen verschiedene Techniken zur gezielten Anreicherung und Trennung von Membrankompartimenten/-proteinen zur Verfügung (selektive Oberflächenmarkierung (Fluoreszenzfarbstoffe), Lipid-Raft-Isolierung, doppel (d)SDS-PAGE, SDS-BAC-PAGE). Des Weiteren können unter Verwendung einer nanoHPLC-Einheit in begrenztem Umfang auch LC-MS-Analysen durchgeführt werden. Diese sind derzeit jedoch nur „Offline“ über das Aufbringen (Spotten) der eluierten Fraktionen auf MALDI-Targets der nachgeschalteten massenspektrometrischen Analyse zuführbar. Für derartige Analysen steht ein hochleistungsfähiges Massenspektrometer (ultrafleXtreme, Bruker Daltonics) zur Verfügung, mit dem es auch machbar ist, bildgebende Massenspektrometrie (MALDI Molecular Imaging) durchzuführen. Mit dieser Technik können selbst dünne Gewebeschnitte nach erfolgter Einbettung in einer MALDI-Matrix (Image-Prep System, Bruker Daltonics) der massen-spektrometrischen Analytik zugeführt werden, was nachfolgend durch Überlagerung der resultierenden molekularen Bilder, mit histologischen Färbungen zur Identifizierung von Biomarkern bzw. molekularer Signaturen eingesetzt werden kann. 

Für die Analysen auf transkriptineller Ebene (cDNA-, micro-RNA (miR)-Profile) kann im Bedarfsfall auf starke nationale und internationale Kooperationspartner (z.B. NIH) zurückgegriffen werden. Für die Validierung der Kandidatengene/-proteine können im Institut neben den Standardmethodiken, wie der semiquantitativen bzw. quantitative Polymerasenkettenreaktion, auch hochauflösende Schmelzkurvenanalysen durchgeführt werden, mit denen weiterführende Aussagen über mögliche Allelvarianten bis hin zum Methylierungstatus machbar sind. Auf der Proteinebene besteht neben dem Einsatz der Western-Blot-Technik auch die Option Multiplexanalysen durchzuführen, wobei entweder die Luminex-Technologie bzw. Vielfarb-Durchflusszytometrie zum Einsatz kommen. Über die Identifizierung und Validierung von Biomarkerkandidaten mit den oben genannten Methoden hinaus, hat sich das Institut insbesondere auch auf die funktionelle Charakterisierung der aus solchen Analysen resultierenden Kandidatengen/-proteine spezialisiert. Unabhängig davon, ob es sich um Zellen des Immunsystems oder um Tumore handelt, die analysiert wurden, können zahlreiche funktionelle Analysen (Zytotoxizität, Immunaktivierung/-suppression, Zellproliferation, Zelldifferenzierung, Zellzyklus, Zellmigration, verankerungsunabhängiges Wachstum, Wundheilung) durchgeführt werden.

 

Immunüberwachung/Immunoscore

Das Immunsystem besitzt eine hohe Plastizität und Komplexität, die diagnostisch nur schwer erfassbar ist. Somit sind sogenannte Normbereiche für den individuellen Patienten bedingt aussagekräftig. Dies hat zur Folge, dass die Behandlung der Patienten oft nur nach empirischen Kriterien erfolgt und es relativ wenig Surrogat-Biomarker gibt, welche der Therapieoptimierung dienen. Dabei spielen Biomarker, die den funktionellen Zustand des Immunsystems widerspiegeln, nicht nur für die optimale Behandlung von Patienten, sondern auch für die Entwicklung und den Einsatz neuer (immun) therapeutischer Ansätze eine große Bedeutung. Um diese Biomarker zu charakterisieren, wird Vielfarben-Durchflusszytometrie eingesetzt und mit verschiedenen nationalen und internationalen Laboratorien die Protokolle harmonisiert. Dabei wird u.a. die Antikörperkombination, die Geräteeinstellung und Probenvorbereitung/-aufarbeitung standardisiert. 

Ebenfalls wird im Rahmen eines vom Bundesministerium für Forschung und Technologie geförderten Projektes der Methylierungsstatus von verschiedenen Immunzell-subpopulationen bestimmt, um neue Methylierungs-spezifische Marker zu identifizieren, die dann zum Immunomonitoring eingesetzt werden.