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Endogene Retroviren

Im menschlichen Genom befinden sich überraschend viele Sequenzabschnitte, die starke Ähnlichkeit zu Retroviren haben. Ein Teil dieser Sequenzen hat so große Ähnlichkeit, dass man sie als humane endogene Retroviren (HERV) bezeichnet. Der Ursprung dieser Sequenzen wird in Viren gesehen, die im Laufe der Evolution einzelne Individuen infizierten, fest in das Erbgut eindrangen und anschließend von Generation zu Generation, wie andere Gene auch, weitergegeben wurden. 

Wie bei exogenen Retroviren auch, lassen sich bei HERV einzelne Genbereiche unterscheiden, welche für verschiedene Proteine kodieren, unter anderem ein sogenanntes Hüllprotein. Durch Mutationen wurden HERV so stark verändert, dass keine infektiösen Viren mehr gebildet werden können. Es finden sich jedoch einzelne Genabschnitte, die weiterhin mehr oder weniger vollständige Proteine kodieren. Insbesondere die Hüllproteine stehen hierbei im Zentrum unserer Forschungen. Für diese Proteine werden Funktionen im Zusammenhang mit der Entstehung von Krankheiten vermutet. Daneben tragen HERV-Hüllproteine auch Funktionen im Rahmen der normalen Physiologie. So ist das Hüllprotein des sogenannten HERV-W als „Syncytin“ für den Aufbau der Plazenta unerlässlich. HERV-Proteine werden, von Ausnahmen wie dem Syncytin während der Plazentaentwicklung abgesehen, in Zellen normalerweise nicht synthetisiert. Verschiedene Kontrollmechanismen verhindern die Bildung dieser Proteine. Bei Autoimmun- und Tumorerkrankungen konnte jedoch die Bildung von HERV-Hüllproteinen nachgewiesen werden. In einigen Fällen konnten sogar Viruspartikel elektronenmikroskopisch beobachtet werden, deren Ursprung aus den in der Regel nicht mehr funktionellen HERV-Sequenzen im Genom noch nicht vollständig geklärt werden konnte. Neben genetischen Faktoren können Umweltfaktoren (wie z.B. exogene Viren) zu einer Aktivierung von HERV beitragen.

HERV-Hüllproteine können als starke Aktivatoren des Immunsystems wirken (im Sinne von sog. Superantigenen) und hierdurch insbesondere bei Autoimmunerkrankungen bei den Entzündungsvorgängen eine Rolle spielen. Daneben werden auch direkt toxische Effekte der HERV-Aktivierung auf die betroffenen Zellen angenommen. 

 

Charakterisierung von HERV-Hüllproteinen mit dem Ziel der Entwicklung therapeutischer Antikörper für HERV-assoziierte Autoimmun- und Tumorerkrankungen

In einem durch die Europäische Union über die Investitionsbank Sachsen-Anhalt im Zeitraum vom 01. Januar 2019 bis 31. Dezember 2021 geförderten Projekt verfolgen wir das Ziel Antikörper zu entwickeln, welche HERV-Hüllproteine erkennen und gegebenenfalls neutralisieren können. Zusätzlich sollen die zellbiologischen und immunologischen Konsequenzen der Expression von HERV-Hüllproteinen untersucht werden. HERV-Hüllproteine, die als Kandidaten für die Entwicklung therapeutischer Antikörper dienen können, sollen durch Gen- und Proteinexpressionsanalysen identifiziert werden. Neben DNA-Mikroarray- und RNA-seq-Analysen wird hierzu das Verfahren des MALDI-Imaging eingesetzt. HERV-Hüllproteine werden sodann rekombinant hergestellt und die biologische Aktivität dieser Proteine charakterisiert. Diese Proteine dienen zugleich als Antigene für die Generierung poly- und monoklonaler Antikörper. Abschließend soll die Humanisierung geeigneter Antikörper erfolgen.

 

 

 

Das Projekt wird gemeinsam von den Kliniken für Pädiatrie I (apl. Prof. Dr. M. S. Staege) und Neurologie (Dr. A. Emmer) in Kooperation mit dem Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (Dr. H. Cynis) in Halle (Saale) durchgeführt.


   

Literatur zum Thema: 

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