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Intermediäre Phänotypen

Der Ansatz der intermediären Phänotypen (auch Endophänotpyen) stellt eine komplementäre Strategie, nach Genen für die Schizophrenie zu suchen, dar. 

Klinische Klassifikationssysteme psychiatrischer Erkrankungen, wie auch das für die Schizophrenie, scheinen heterogene Störungen mit einzelnen Subtypen zu beschreiben. Damit dürfte die gebräuchliche klinisch-psychiatrische Klassifikation für genetische Studien nicht immer optimal geeignet sein.

Aus diesem Grund erscheint eine Einteilung nach Endophänotypen, denen einfache, quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zugrunde liegen, bei der Identifizierung relevanter Gene vielversprechend. Dieser Ansatz ermöglicht es, die mit ätiologischen Modellen einhergehenden methodischen Probleme zu umgehen. 

Der Hintergrund für die Verwendung von Endophänotypen bei der Genidentifizierung ist, dass diese stringent definierten Phänotypen mit den Ursachen einer psychiatrischen Erkrankung näher assoziiert sein könnten und diese besser umschreiben als der klinische Phänotyp. Demnach repräsentieren Endophänotypen die Verbindung zwischen Genen und dem klinischen Phänotyp.

Die für die Analyse von Endophänotypen der Schizophrenie zur Verfügung stehenden Methoden beinhalten neurophysiologische, neuropsychologische und bildgebende Verfahren. Einige dieser Endophänotypen sind unabhängig vom Erkrankungsstadium mit der Krankheit assoziiert und kosegregieren in betroffenen Familien.

Insgesamt hat sich durch den Einsatz von Endophänotypen eine bemerkenswerte Möglichkeit eröffnet, komplexe neuropsychiatrische Krankheiten zu untersuchen, die in naher Zukunft voraussichtlich eine immer wichtigere Rolle einnehmen wird.

Vergleichbare Stichproben u.a. mit intermediären Schizophrenie-assoziierten Phänotypen aus den Bereichen Hirnstruktur, Neurophysiologie und Kognition sind weltweit in nur wenigen weiteren Zentren vorhanden, mit denen reger wissenschaftlicher Austausch und Kooperationen bestehen. So konnten in Zusammenarbeit mit dem National Institutes of Health (NIMH) eine primatenspezifische Isoform eines Kaliumkanalgens (KCNH2) identifiziert werden, dessen Risikoallel neben der Schizophrenie u.a. mit Gedächtnisleisung, IQ, Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie Hippocampusphysiologie und –struktur assoziiert ist.

Huffaker SJ et al. (2009) A primate-specific, brain isoform of KCNH2 affects cortical physiology, cognition, neuronal repolarization and risk of schizophrenia. Nat Med. May; 15(5): 509-18.

Kim JY et al. (2012) Interplay between DISC1 and GABA signaling regulates neurogenesis in mice and risk for schizophrenia. Cell. Mar 2; 148(5): 1051-64.

2012: National Institutes of Health: 1R01MH092380-01A1: “Genetic Determinants of Schizophrenia Intermediate Phenotypes (GDSIP/GENUS)”, PI: Prof. Petryshen, USA 

Stein JL et al. (2012) Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes. Nat Genet. Apr 15; 44(5): 552-561.