Unser Schwerpunkt liegt im Bereich der angewandten Grundlagenforschung und der klinischen Studien. Wir erforschen Mechanismen der Tumorentstehung und neue therapeutische oder diagnostische Angriffspunkte. Unser Anliegen ist es, unsere Innovationen schnellstmöglich in die Behandlung von Krebspatienten einfließen zu lassen. Hierzu stellen wir unser Wissen und unsere Ergebnisse im Rahmen von Vorträgen, Fortbildungen und Veröffentlichungen zur Diskussion. Gute Forschung braucht Vernetzung, daher arbeiten wir seit vielen Jahren mit Forschungsgruppen in der ganzen Welt zusammen.

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich zum einen mit klinischen Fragestellungen rund um die allogene Stammzelltransplantation und zum anderen mit den Eigenschaften und potentiellen therapeutischen Anwendungen mesenchymaler multipotenter Stromazellen (MSC). Diese Zellen besitzen Stammzelleigenschaften und können aus verschiedenen Geweben des erwachsenen Organismus isoliert werden. MSC besitzen die Fähigkeit zur Modulation des Immunsystems. Damit lassen sie sich potentiell als Instrument für die Therapie von Erkrankungen des Immunsystems verwenden. In einer Kooperation mit dem Rheumatologen des UKH, Prof. Dr. G. Keyßer (Universitätsklinik für Innere Medizin II) haben wir erstmals MSC bei Patienten mit schwerer systemischer Sklerodermie, einer Autoimmunerkrankung, eingesetzt. Bei einigen der Patienten konnten wir eine deutliche, jedoch nur vorübergehende Verbesserung der Symptome beobachten. Derzeit bereiten wir eine klinische Studie zur weiteren Untersuchung dieses Therapieansatzes vor. Andererseits besitzen MSC die Fähigkeit zur Einwanderung in das Tumorgewebe. Damit lassen sie sich auch potentiell als Vehikel für eine Tumortherapie verwenden. Wir konnten nachweisen, dass MSC mit lentiviraler Expression von TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL-MSC) das Wachstum zahlreicher Kolonkarzinomzelllinien in vitro und in vivo durch Apoptoseinduktion inhibieren und untersuchen derzeit, ob sich dieser Ansatz klinisch nutzen lässt.

 

Kooperationen

  • AG Prof. Dr. Guido Posern, Institut für Physiologische Chemie, Medizinische Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU)
  • AG Prof. Dr. Karsten Mäder, AG Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Institut für Pharmazie, MLU
  • AG Prof. Dr. Gernot Keyßer, Abteilung für Rheumatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, UKH

Die AG Experimentelle Onkologie, unter der Leitung von Dr. rer. nat. Thomas Müller, beschäftigt sich mit den folgenden Themenkomplexen:

Zell- und molekularbiologische Untersuchungen zur Chemotherapieresistenz solider Tumoren

  • Schwerpunkt Keimzelltumor und Kolorektales Karzinom 
  • Untersuchungen zu Apoptosemechanismen, Tumorzell-Stromazell-Interaktionen und hierarchischer Tumorstruktur (Tumorstammzellkonzept)
  • Anwendung von 2D- und 3D-Zellkulturen und Kokulturen in vitro sowie Nacktmaus-Tumormodellen in vivo

Charakterisierung und präklinische Validierung neuer Substanzen 

  • Entwicklung von Combretastatin-analogen Wirkstoffen mit antivaskulärer Aktivität zur Therapie resistenter Tumoren in Zusammenarbeit mit der AG Prof. Rainer Schobert (Lehrstuhl für Organische Chemie, Universität Bayreuth)
  • Charakterisierung neuer Platin-Verbindungen zur Überwindung einer Cisplatin-Resistenz in Zusammenarbeit mit der AG Prof. Reinhard Paschke (Biozentrum, MLU Halle-Wittenberg) und der AG Prof. Rainer Schobert
  • In vitro Testung: structure-activity-relationship Untersuchungen, Identifizierung von Wirkmechanismen; In vivo Testung: Nacktmaus-Tumormodelle
  • Testung von Targeted drugs (TKIs) in Kombination mit chemotherapeutischen Substanzen

In-vivo-Imaging basierte Untersuchungen zur Biologie und Therapie von Tumoren

  • Entwicklung und Anwendung von nichtinvasiven in-vivo-Imaging Techniken im Mausmodell in Zusammenarbeit mit der AG Prof. Karsten Mäder (Institut für Pharmazie, MLU Halle-Wittenberg)
  • Monitoring von Tumorwachstum und Therapieansprechen mittels Fluoreszenz-Imaging und Benchtop-Magnetresonanz-Imaging
  • Untersuchungen zum Targeting von Substanz-, Vehikel- und Zell-basierter Therapie
  • Anwendung von Tumormodellen mit verschiedenen Charakteristika bezüglich Chemosensitivität und zellulärer Struktur (Vaskularisierung/Tumorstroma)

 

Kooperationen

AG Prof. Dr. Karsten Mäder, Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Institut für Pharmazie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

AG Prof. Dr. Rainer Schobert, Lehrstuhl für Organische Chemie, Universität Bayreuth

AG Prof. Dr. Reinhard Paschke, Medizinisch-Pharmazeutische Chemie, Biozentrum, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

AG Dr. Tomáš Etrych, Prof. Karel Ulbrich, Institute of Macromolecular Chemistry AS CR, Academy of Sciences of the Czech Republic, Prague

AG Dr. Heiko van der Kuip, Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart

AG Prof. Dr. Gerd Bendas, Pharmazeutische Chemie II, Pharmazeutisches Institut, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

AG Prof. Dr. Rüdiger Horstkorte, Institut für Physiologische Chemie, Medizinische Fakultät, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

AG PD Dr. Martin Staege, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Halle, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

 

Innerhalb der Arbeitsgruppe Zelluläre und Molekulare Tumorbiologie beschäftigen wir uns mit der Entstehung von Krebserkrankungen auf zellulärer Ebene. Unser Ziel ist es Proteine zu identifizieren, die unter pathophysiologischen Bedingungen die Ausbildung von Tumorzellen begünstigen. Oft ist es dafür notwendig die Funktion des Proteins unter physiologischen Bedingungen zu verstehen. Zum Beispiel an welchen zellulären Prozessen es beteiligt. Innerhalb welcher bekannten Signalwege die Funktion begründet ist. Welche Faktoren die Aktivität des Proteins beeinflussen können und welche Faktoren, wie zum Beispiel Geneexpression, Proliferation etc. über die Aktivität reguliert werden.

Laufende Projekte:

Funktion des Ran Binding Protein 3-Like (RanBP3L)

Über dieses Protein ist bisher wenig bekannt. Allerdings scheint eine hohe Expression von RanBP3L vorteilhaft für das Überleben von Patienten mit Tumorerkrankungen zu sein. Somit könnte RanBP3L ein neues therapeutisches Ziel darstellen. Eine Publikation zeigt, dass es bei dem Export von SMAD-Proteinen aus dem Zellekern beteiligt ist. Wir konnten zeigen, dass RanBP3L über die externe Osmolalität in der Expression induziert wird. Weitere Analysen zeigen, dass eine erhöhte Expression von RanBP3L mit einem besseren überleben von Patienten mit Tumorerkrankungen assoziiert ist. Auch ist die Expression im primären Tumor und Metastasen signifikant niedriger. Im Rahmen eines DFG geförderten Projektes untersuchen wir die Funktion von RanBP3L.

Mit Hilfe der Crispr/CAS9 Methode stellen wir RanBP3L defizienten Zellen her und werden diese funktionell charakterisieren. Gleichzeitig untersuchen wir, welcher Faktor oder welche Faktoren die Expression und Aktivität von RanBP3L beeinflussen. Diese könnten potentiell neue therapeutische Ziele Darstellen um Patienten mit Tumorerkrankungen zu behandeln

Einfluss des RNA bindenden Proteins Embryonic Lethal Abnormal Vision Like 1 (ELAVL1) auch bekannt als Human Antigen R (HUR) auf die Genexpression.

Dieses Protein ist bei vielen Tumorerkrankungen dereguliert. Wir untersuchen, welche Gene in ihrer Expression über ELAVL1 reguliert werden.

Physiologische Funktion des von Hippel-Lindau (VHL) Proteins

Über 70 % der Patienten, die ein Nierenzellkarzinom entwickeln haben einen Defekt in der Funktion des VHL. Mit Hilfe von Zell und Mausmodellen untersuchen wir die physiologische und pathophysiologische Funktion von VHL.

Etablierung einer Gensignatur als prognostische Marker bei Patienten mit Nierenzellkarzinom

Entscheidend für die weitere Therapie von Patienten sind verlässliche Prognosen. Wir konnten für Patienten mit Nierenzellkarzinom eine Genesignatur identifizieren, die prognostisch relevant sein könnte. 

Als große therapeutische Herausforderung besteht bei einigen Patienten mit Malignen Lymphomen eine Resistenz gegenüber Chemotherapeutika. Für die Verbesserung der Behandlung ist die Identifikation der zugrunde liegenden Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die Charakterisierung genetischer Aberrationen in Malignen Lymphomen und deren Potential als Angriffspunkte für neue Therapien. Des Weiteren wird zusammen mit PD Dr. Müller die Rolle des Tumorstromas für die Entwicklung von Therapieresistenz in Malignen Lymphomen untersucht. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse sollen dazu beitragen, neue Therapieansätze zu entwickeln. Mechanismen und von Möglichkeiten zur Überwindung dieser Resistenzen essentiell.

 

Kooperationen

  • Frau Prof. Dr. Wickenhauser, Institut für Pathologie, MLU
  • Prof. Dr. Dugas, Institute of Bioinformatics, Universitätsklinikum Münster

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit vielen Jahren wissenschaftlich mit immunologischen Signalwegen und Immuntherapien bei Krebs-, Blutkrebs- und immunologischen Erkrankungen. Durch ihre Arbeiten zum B-Zell Rezeptor bei bösartigen Lymphomen hat die Arbeitsgruppe in den vergangenen Jahren zur Entschlüsselung Krankheits-spezifischer Signalwege beigetragen, die heute therapeutisch genutzt werden. Darüber hinaus befasst sich die Gruppe mit der Entstehung von Therapieresistenz und Mechanismen der Resistenzüberwindung unter zielgerichteten und immunologischen Therapien.

 

Drei Schwerpunkte sollen in den kommenden Jahren bearbeitet werden:

1. Charakterisierung von Signalwegen mit Bedeutung für Immun-/Tumorbiologie, Tumortargeting und Therapieresistenz

Die Arbeitsgruppe hat einen Schwerpunkt im Bereich der spezifischen Immunabwehr. Sie erforscht mit modernen Technologien wie der Immun-Tiefensequenzierung – unter anderem als Teil des Sonderforschungsbereichs SFB841 – immunologische Mechanismen, die zur Krankheitsentwicklung (z.B. von Autoimmunerkrankungen) führen. Darüber hinaus befasst sich die Arbeitsgruppe in zwei größeren Forschungsprogrammen mit der Entschlüsselung der Signalwegabhängigkeit und der Rolle des Immunsystems bei Krebserkrankungen (v.a. Darmkrebs, und Kopf-Hals Tumoren) sowie bei Blutkrebserkrankungen (v.a. Lymphom und Myelom) und der Frage, wie sich bösartige Tumore einer zielgerichteten Behandlung entziehen können (Therapieresistenz)

2. Überwindung von Therapieresistenz durch innovatives Targeting 

Oben genannte Konzepte werden konsequent in Hinblick auf die klinische Anwendung weiterentwickelt. So untersucht die Arbeitsgruppe präklinisch sowie in klinischen Studien alternative und Resistenz-präventive Wege des Angriffs am epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor, einem wesentlichen Ankermolekül an der Oberfläche verschiedener solider Tumore. In klinischen Studien wird das Potential der Kombination von solchen zielgerichteten Therapieansätzen mit Krebsimmuntherapien überprüft. Die begleitenden experimentellen Forschungsprogramme sollen klären, unter welchen Bedingungen das aktivierte Immunsystem therapieresistente Tumorzellen am effizientesten vernichten kann.

3. Liquid Biopsy - moderne Konzepte des Krankheits-, Immun- und Resistenzmonitorings

Tumore, aber auch Immunzellen geben ihr Erbmaterial in kleinen Mengen als Zell-freie DNA in das Blut ab. Dies ermöglicht es, individuelle Tumor-, Immun- und Resistenzprofile aus Patientenblut (Flüssigbiopsie, Liquid Biopsy) abzuleiten und deren Veränderung unter Therapie zu monitorieren, ohne Proben aus dem Tumor selber nehmen zu müssen. Die Arbeitsgruppe entwickelt dieses für den Patienten wenig belastende Verfahren weiter mit dem Ziel einer erfolgreichen Therapiesteuerung, beispielsweise durch Therapieanpassungen auf der Basis von Resistenzveränderungen in der Liquid Biopsy. Ein weiteres Ziel besteht darin, durch die Liquid Biopsy Krankheitsrückfälle frühzeitig zu erfassen, nämlich zu einem Zeitpunkt zu dem sie noch heilbar sind.  

 

Mitarbeiter

Prof. Mascha Binder

Dr. rer. nat. Christoph Schultheiss

Dr. rer. nat. Donjete Simnica

Dr. rer. nat. Lisa Paschold

Edith Willscher

Christoph Wosiek

Hanna Jonas

Erkenntnisse aus der Krebsforschung nutzen: Den Mechanismen der Immunität gegenüber SARS-CoV-2 auf der Spur

Warum reagiert jeder Mensch bei einer Infektion mit dem Corona-Virus SARS-CoV-2 anders? Warum zeigen einige Menschen gar keine oder nur leichte Symptome der davon verursachten Erkrankung COVID-19? Und warum erkranken manche Menschen so schwer, dass sie beatmet werden müssen oder sogar sterben? 

Diese Fragen untersucht Professorin Dr. Mascha Binder, Direktorin der Klinik für Innere Medizin IV des Universitätsklinikums Halle (Saale), zusammen mit ihrem Team und weiteren Partnern aus dem Universitätsklinikum Halle (UKH) sowie der Medizinischen Hochschule Hannover.

„Wir vergleichen Proben von Menschen, die genesen sind und die uns aus allen Teilen Deutschlands zugesendet werden, mit Proben von Patientinnen und Patienten mit schweren Verläufen“, erklärt die Ärztin für Hämatologie und Onkologie, die seit Jahren zum Thema Immuntherapien bei Krebs forscht. „Die virus-infizierte Zelle ist in ihrem Verhalten einer Krebszelle sehr ähnlich. Beide versuchen, sich vor der Immunantwort des Organismus zu verstecken und sich der immunologischen Kontrolle zu entziehen. Wir wollen daher auf molekularer Ebene anhand von Unterschieden in den Immunsignaturen erforschen, warum der menschliche Körper so unterschiedlich auf das Virus reagiert und wie genau die Immunantwort erfolgt“, sagt Prof. Binder. Es gehe darum herauszufinden, wie eine Immunität gegen SARS-CoV-2 entstehe, wie lange diese Immunität anhalte und warum eine Immunantwort bei manchen erst spät eintrete und die COVID-Erkrankung einen schweren Verlauf nehme. 

Die Immunsignaturen finde man vor allem in geheilten Patientinnen und Patienten beziehungsweise bei jenen, die nur leichte Symptome entwickelt haben. Wir möchten wissen: Was ist hier anders, was kennzeichnet diese Patientinnen und Patienten, so dass sie das Virus beziehungsweise die Erkrankung besser überstehen als andere. Daraus sollen dann sogenannte Prädikatoren bestimmt werden, die eingrenzen können, ob ein Mensch gar nicht, leicht oder auch schwer an COVID-19 erkranken wird.  

Die aktuelle Studie sei „hochrelevant“, und soll dazu beitragen, abseits von Antikörpertests weitere Verfahren und somit Kontrolltests für bestehende Tests zu entwickeln. Die aktuellen Antikörpertests können keine hundertprozentige Sicherheit liefern. Auch bei der Erprobung von Impfstoffen könnten diese Ansätze einen wichtigen Beitrag leisten. 

Dazu ist des Weiteren unter Federführung von Prof. Dr. Daniel Sedding, Direktor der Klinik für Innere Medizin III am UKH, eine Biobank angelegt worden, um Proben zu sammeln, die die Verlaufsformen der COVID-19-Erkrankung zeigen. Diese enthält derzeit bereits mehr als 100 Proben. Je mehr wir bekommen, umso besser können wir den Mechanismen der Immunität gegenüber SARS-CoV-2 auf die Spur kommen.

Für eine weitere Studie wurde Mitte Mai ein Förderantrag eingereicht. Dabei handelt es sich um eine klinische Studie, die sich ebenfalls Erkenntnisse aus der Krebsforschung zunutze macht. „Wir planen am UKH derzeit eine innovative immunmodulatorische Zelltherapie, die wir Patientinnen und Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf anbieten wollen. Das Verfahren basiert ebenfalls auf Erfahrungen aus der Krebstherapie mit Stammzellen, die in der Lage sind, Entzündungen – also vermutlich auch jene im Lungengewebe – einzudämmen. Das könnte den Verlauf abmildern“, erklärt Prof. Binder.

Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der Behandlung von Patienten mit akuten und chronischen malignen myeloischen Erkrankungen (Myeloproliferative Neoplasien [MPN], Myelodysplatisches Syndrom [MDS], Akute myeloische Leukämie [AML] und Chronisch myeloische Leukämie [CML]). Wissenschaftliche Schwerpunkte der Arbeit sind die Durchführung klinischer Studien, sowie die Untersuchung der Relevanz genetischer und epigenetischer Veränderungen in malignen myeloischen Erkrankungen.

 

Mitarbeiter

OÄ PD Dr. med. Haifa Kathrin Al-Ali

Dr. med. Nadja Jäkel

Dr. med. Susann Schulze

Denis Terziev

Kontakt

Telefon: 0345 557 2924,
Mail: innere4☉uk-halle.de
 

Universitätsklinikum Halle (Saale)

Universitäts- und Poliklinik für Innere Medizin IV

Ernst-Grube-Str. 40, 06120 Halle (Saale)