Die enge Verflechtung von Forschung und Lehre und von Wissenschaft und Bildung ist ein zentrales Anliegen der Universitätsklinik und Poliklinik für Pädiatrie I. 

Ziel unserer Forschung ist es, die komplexen Mechanismen der Entstehung von Blutkrebs im Kindesalter aufzudecken. Im Fokus unserer Arbeiten stehen hierbei unter anderem so genannte nicht-kodierende Ribonukleinsäuren (RNAs). Sie galten in der Vergangenheit als „Müll“, weil die Zelle sie nicht nutzt, um Proteine zu bilden. In den vergangenen Jahren wurde allerdings deutlich, dass einige dieser nicht-kodierenden RNAs wichtige Aufgaben in Zellen steuern. Auch bei der Krebsentstehung spielen sie eine bedeutende Rolle. Insgesamt ist über sie aber wenig bekannt. Wir betrachten nicht-kodierende RNAs nicht separat, sondern im Kontext weiterer mutierter Gene. Als „Modellerkrankung“ nutzen wir die myeloische Leukämie bei Kindern mit Down Syndrom und setzen neuartige Stammzell-basierte Methoden ein. Weitere Informationen finden Sie unter: 

http://www.leukemia-research.de/

Das Forschungslabor der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg befindet sich im Landeszentrum für Zell- und Gentherapie. In diesem modern ausgestatteten Labor werden zell- und molekularbiologische Untersuchungen zu insbesondere zu onkologischen und immunologischen Fragestellungen durchgeführt. 

 

Forschungsschwerpunkte:

  • Akute myeloische Leukämie: Entstehung und Therapie
  • Nicht kodierende RNAs 
  • Genomeditierung
  • Glioblastom
  • Endogene Retroviren
  • Adipositas in der Kindheit- und Jugend

Leukämien in der Kindheit

Wir wollen die molekularen Grundlagen verstehen, die der Entwicklung von akuten Leukämien und Krebs zugrunde liegen. Um dieses Ziel zu erreichen und diese Krankheit zu modellieren, verwenden wir modernste Techniken, einschließlich einer Vielzahl von CRISPR-basierten Techniken und Sequenzierung der nächsten Generation.

www.leukemia-research.de

Endogene Retroviren

Im menschlichen Genom befinden sich überraschend viele Sequenzabschnitte, die starke Ähnlichkeit zu Retroviren haben. Ein Teil dieser Sequenzen hat so große Ähnlichkeit, dass man sie als humane endogene Retroviren (HERV) bezeichnet. Der Ursprung dieser Sequenzen wird in Viren gesehen, die im Laufe der Evolution einzelne Individuen infizierten, fest in das Erbgut eindrangen und anschließend von Generation zu Generation, wie andere Gene auch, weitergegeben wurden.

Wie bei exogenen Retroviren auch, lassen sich bei HERV einzelne Genbereiche unterscheiden, welche für verschiedene Proteine kodieren, unter anderem ein sogenanntes Hüllprotein. Durch Mutationen wurden HERV so stark verändert, dass keine infektiösen Viren mehr gebildet werden können. Es finden sich jedoch einzelne Genabschnitte, die weiterhin mehr oder weniger vollständige Proteine kodieren. Insbesondere die Hüllproteine stehen hierbei im Zentrum unserer Forschungen. Für diese Proteine werden Funktionen im Zusammenhang mit der Entstehung von Krankheiten vermutet. Daneben tragen HERV-Hüllproteine auch Funktionen im Rahmen der normalen Physiologie. So ist das Hüllprotein des sogenannten HERV-W als „Syncytin“ für den Aufbau der Plazenta unerlässlich. HERV-Proteine werden, von Ausnahmen wie dem Syncytin während der Plazentaentwicklung abgesehen, in Zellen normalerweise nicht synthetisiert. Verschiedene Kontrollmechanismen verhindern die Bildung dieser Proteine. Bei Autoimmun- und Tumorerkrankungen konnte jedoch die Bildung von HERV-Hüllproteinen nachgewiesen werden. In einigen Fällen konnten sogar Viruspartikel elektronenmikroskopisch beobachtet werden, deren Ursprung aus den in der Regel nicht mehr funktionellen HERV-Sequenzen im Genom noch nicht vollständig geklärt werden konnte. Neben genetischen Faktoren können Umweltfaktoren (wie z.B. exogene Viren) zu einer Aktivierung von HERV beitragen.

HERV-Hüllproteine können als starke Aktivatoren des Immunsystems wirken (im Sinne von sog. Superantigenen) und hierdurch insbesondere bei Autoimmunerkrankungen bei den Entzündungsvorgängen eine Rolle spielen. Daneben werden auch direkt toxische Effekte der HERV-Aktivierung auf die betroffenen Zellen angenommen. Neben der Bildung von Hüllproteinen können HERV auch durch andere Faktoren pathogen wirken. Neben einzelnen HERV-Proteinen, die im Verdacht stehen selber onkogen zu wirken, können HERV-Sequenzen auch als Aktivatoren benachbarter Gene wirken und so die Expression von Onkogenen aktivieren.

Bei unseren Untersuchungen verwenden wir verschiedene Modellerkrankungen aus dem Bereich der Krebsforschung (insbesondere Hodgkin-Lymphome und Ewing-Sarkome) und Autoimmunität (insbesondere der Multiplen Sklerose).

 

Charakterisierung von HERV-Hüllproteinen mit dem Ziel der Entwicklung therapeutischer Antikörper für HERV-assoziierte Autoimmun- und Tumorerkrankungen

In einem durch die Europäische Union über die Investitionsbank Sachsen-Anhalt im Zeitraum vom 01. Januar 2019 bis 31. Dezember 2021 geförderten Projekt verfolgen wir das Ziel Antikörper zu entwickeln, welche HERV-Hüllproteine erkennen und gegebenenfalls neutralisieren können. Zusätzlich sollen die zellbiologischen und immunologischen Konsequenzen der Expression von HERV-Hüllproteinen untersucht werden. HERV-Hüllproteine, die als Kandidaten für die Entwicklung therapeutischer Antikörper dienen können, sollen durch Gen- und Proteinexpressionsanalysen identifiziert werden. Neben DNA-Mikroarray- und RNA-seq-Analysen werden hierzu massenspektrometrische Methoden eingesetzt. HERV-Hüllproteine werden sodann rekombinant hergestellt und die biologische Aktivität dieser Proteine charakterisiert. Diese Proteine dienen zugleich als Antigene für die Generierung poly- und monoklonaler Antikörper. Abschließend soll die Humanisierung geeigneter Antikörper erfolgen.

Das Projekt wird gemeinsam von den Kliniken für Pädiatrie I (apl. Prof. Dr. M. S. Staege) und Neurologie (Dr. A. Emmer) in Kooperation mit dem Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (Dr. H. Cynis) in Halle (Saale) durchgeführt.

 

Neuere Veröffentlichungen unserer Arbeitsgruppe:

1.   Gröger V, Emmer A, Staege MS, Cynis H.  Endogenous retroviruses in nervous system disorders. Pharmaceuticals (Basel) 14:70 (2021).

2.   Staege MS. Osimertinib in EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 7;382:1863-1864 (2020).

3.   Kreinest T, Volkmer I, Staege MS. Melittin increases cisplatin sensitivity and kills KM-H2 and L-428 Hodgkin lymphoma cells. Int J Mol Sci 22:343 (2020).

4.   Gröger V, Wieland L, Naumann M, Meinecke AC, Meinhardt B, Rossner S, Ihling C, Emmer A, Staege MS, Cynis H. Formation of HERV-K and HERV-H/F envelope family members is suppressed on transcriptional and translational level. Int J Mol Sci 21:7855 (2020).

5.   Schneider J, Volkmer I, Engel K, Emmer A, Staege MS. Expression of a new endogenous retrovirus-associated transcript in Hodgkin lymphoma cells. Int J Mol Sci 20:5320 (2019).

6.   Brown P, RELISH Consortium, Zhou Y. Large expert-curated database for benchmarking document similarity detection in biomedical literature search. Database (Oxford) 2019:baz085 (2019).

7.   Emmer A, Abobarin-Adeagbo A, Posa A, Jordan B, Delank KS, Staege MS, Surov A, Zierz S, Kornhuber ME. Myositis in Lewis rats induced by the superantigen Staphylococcal enterotoxin A. Mol Biol Rep 46:4085-4094 (2019).

8.   Staege MS. Are EWSR1-FLI positive cell lines from patients with other diagnoses than Ewing sarcoma really Ewing sarcoma cell lines? Pediatr Blood Cancer 22:e27769 (2019).

9.   Kewitz-Hempel S, Kurch L, Cepelova M, Volkmer I, Sauerbrey A, Conrad E, Knirsch S, Pöpperl G, Steinbach D, Beer AJ, Kramm CM, Sahlmann CO, Erdlenbruch B, Reinbold WD, Odparlik A, Sabri O, Kluge R, Staege MS. Impact of rs12917 MGMT polymorphism on early 18F-FDG-PET response in Pediatric Hodgkin Lymphoma (PHL). Mol Imaging Biol 21:1182-1191 (2019).

10.  Barth M, Gröger V, Cynis H, Staege MS. Identification of human endogenous retrovirus transcripts in Hodgkin lymphoma cells. Mol Biol Rep 46:1885-1893 (2019).

11.  Emmer A, Wieland L, Kornhuber M, Zierz S, Klusmann JH, Gröger V, Cynis H, Staege MS. Grundlagenforschung: Endogene Retroviren. Leben 19:II,22-23 (2019).

12.  Emmer A, Posa A, Staege MS, Kornhuber M. Hüllproteine humaner endogener Retroviren (HERV) und andere Superantigene: Pathogenetisches Modell für Entzündungsvorgänge bei Multipler Sklerose. neuro aktuell 32:15-17 (2018).

13.  Staege MS, Emmer A. Humane endogene Retroviren, Epstein-Barr-Viren und Multiple Sklerose. neuro aktuell 32:16-20 (2018).

14.  Kruse K, Nettling M, Wappler N, Emmer A, Kornhuber M, Staege MS, Grosse I. WebHERV: A web-server for the computational investigation of gene expression associated with endogenous retrovirus-like sequences. Front Microbiol 9:2384 (2018).

15.  Mueller T, Hantsch C, Volkmer I, Staege MS. Differentiation-dependent regulation of human endogenous retrovirus K sequences and neighbouring genes in germ cell tumour cells. Front Microbiol 9:1253 (2018).

16.  Emmer A, Brütting C, Kornhuber M, Staege MS. Genetic determinants of antibody levels in cerebrospinal fluid in multiple sclerosis: possible links to endogenous retroviruses. Int J Mol Sci 19:E786 (2018).

17.  Brütting C, Narasimhan H, Hoffmann F, Kornhuber ME, Staege MS, Emmer A. Investigation of endogenous retrovirus sequences in the neighborhood of genes up-regulated in a neuroblastoma model after treatment with hypoxia-mimetic cobalt chloride. Front Microbiol 9:287 (2018).

18.  Posa A, Kornhuber MA, Staege MS, Emmer A. Multiple Sklerose: Pathogenetischer Paradigmenwechsel – Humane endogene Retroviren als Auslöser der Erkrankung? Versicherungsmedizin 70:134-139 (2018).

19.  Blüher S, Richer M, Staege MS. Body weight regulation, socioeconomic status and epigenetic alterations. Metabolism 85:109-115 (2018).

20.  Bustamante Rivera YY, Brütting C, Schmidt C, Volkmer I, Staege MS. Endogenous retrovirus 3 - history, physiology, and pathology. Front Microbiol 15;8:2691 (2018).

21.  Giebler M, Staege MS, Blauschmidt S, Ohm LI, Kraus M, Würl P, Taubert H, Greither T. Elevated HERV-K expression in soft tissue sarcoma is associated with worsened relapse-free survival. Front Microbiol 13;9:211 (2018).

22.  Schutkowski A, Max D, Bönn M, Brandsch C, Grundmann SM, Hirche F, Staege MS, Stangl GI. Impact of vitamin D on adipose tissue size in young and old mice. Mol Nutr Food Res 62 Feb;62(4). doi: 10.1002/mnfr.201700726. Epub 2018 Jan 12 (2018).

23.  Staege MS, Emmer A. Editorial: Endogenous viral elements - links between autoimmunity and cancer? Front Microbiol 9:3171 (2018).

24.  Kühnöl CD, Würfel C, Staege MS, Kramm CM. Snail homolog 1 (SNAI1) is involved in epithelial-mesenchymal transition-like processes in human glioblastoma cells. Oncol Letters 13:3882-3888 (2017).

25.  Emmer A, Staege MS. Degeneration und Entzündung bei multipler Sklerose - Die Rolle humaner endogener Retroviren. Current Congress 20 (2017).

26.  Gerlach K, Tomuschat C, Finke R, Staege MS, Brütting, C, Brandt J, Jordan B, Rosemeier A, Schwesig R, Delank KS, Kornhuber ME, Emmer A. Experimental arthritis in the rat induced by the superantigen staphylococcal enterotoxin A (SEA). Scand J Immunol 85:191-196 (2017).

27.  Stock P, Bielohuby M, Staege MS, Hsu MJ, Bidlingmaier M, Christ B. Impairment of host liver repopulation by transplanted hepatocytes in aged rats and the release by short-term growth hormone treatment. Am J Pathol 187:553-569 (2017).

28.  Braune K, Volkmer I, Staege MS. Characterization of Alstrom syndrome 1 (ALMS1) transcript variants in Hodgkin lymphoma cells. PLoS One 12:e0170694 (2017).

29.  Brütting C, Emmer A, Kornhuber ME, Staege MS. Co-occurrences of putative endogenous retrovirus-associated diseases. Biomed Res Int 2017:7973165 (2017).

30.  Hermes N, Kewitz S, Staege MS. Preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME) and the PRAME family of leucine-rich repeat proteins. Curr Cancer Drug Targets 16:400-414 (2016).

31.  Staege MS. Gene Expression Music Algorithm (GEMusicA)-based characterization of the Ewing sarcoma stem cell signature Stem Cells Int 2016:7674824 (2016).

32.  Bernig T, Ritz S, Brodt G, Volkmer I, Staege MS. Glutathione-S-transferases and chemotherapy Resistance of Hodgkin’s lymphoma cell lines. Anticancer Res 36:3905-3915 (2016).

33.  Brütting C, Emmer A, Kornhuber M, Staege MS. A survey of endogenous retrovirus (ERV) sequences in the vicinity of multiple sclerosis (MS)-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs). Mol Biol Rep 43:827-836 (2016).

34.  Kühnöl CD, Staege MS, Kramm CM. Lenalidomide in an in vitro model of dendritic cell vaccination for malignant gliomas. Anticancer Agents Med Chem 16:1468-1473 (2016).

35.  Kewitz S, Kurch L, Volkmer I, Staege MS. Stimulation of the hypoxia pathway modulates chemotherapy resistance in Hodgkin's lymphoma cells. Tumor Biol 37:8229-8237 (2016).

RNA-bindende Proteine in pädiatrischen Tumoren

Unsere Gruppe beschäftigt sich mit der pathogenetischen Rolle der posttranskriptionellen Genregulation bei der Entstehung päditarischer Tumore. mRNA Transkripte sind einer Reihe von regulierenden Schritten zwischen Transkription und Translation unterworfen, die man zusammenfassend als posttranskriptionelle Genregulation bezeichnet. Diese wird v.a. durch RNA-bindende Proteine und microRNAs (miRNAs) ausgeübt. Hierdurch werden z.B. Proteinexpression, aber auch mRNA-Stabilität, - Lokalisierung, -Transport und -Editing reguliert. Über die Fehlregulation von miRNAs in onkologischen Erkrankungen finden sich in den letzten Jahren zahlreiche Publikationen, wohingegen die Rolle der RBPs noch weitgehend unerforscht ist.

Bis vor einigen Jahren war die Isolierung der an RBPs gebundenen RNAs, die jedoch ein wesentlicher Bestandteil der Funktionsanalyse aller RBPs bildet, schwierig. Seitdem jedoch hierfür ein optimiertes Protokoll (PAR-CLIP / Photoactivatable-Ribonucleoside-Enhanced Crosslinking and Immunoprecipitation) publiziert wurde, sind die Voraussetzungen für die Untersuchung von RBPs erheblich vereinfacht.

Unsere Gruppe möchte die Funktion einiger ausgewählter onkogener RBPs untersuchen und deren Rolle in der Entstehung pädiatrischer Tumore verstehen. Unser Ziel ist es, durch ein besseres Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen mRNAs, miRNAs und RBPs prognostische Faktoren aber auch neue Zielstrukturen für Therapieansätze bei Tumorerkrankungen im Kindesalter zu definieren.

 

weitere Informationen unter http://www.leukemia-research.de/

Die AG Weihrauch-Blüher beschäftigt sich innerhalb des Bereiches Pädiatrische Endokrinologie schwerpunktmäßig mit Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter, insbesondere mit kardiometabolischen Risikofaktoren sowie Determinanten des Metabolischen Syndroms bei Kindern und Jugendlichen. Aktuelle Forschungsaktivitäten der AG sind:  

- Analyse von inflammatorischen Marker bei adipösen Kindern und Jugendlichen und deren Assoziation zu weiteren Parametern des metabolischen Syndroms vor und nach Gewichtsreduktion

- Untersuchung metabolischer, anthropometrischer und sozioökonomischer Parameter bei adipösen Kindern und Jugendlichen innerhalb des Adipositas-Therapieprogramms KLAKS sowie Analysen mittels Fibroscan bzw. sonographischer Parameter zur Charakterisierung des Schweregrades einer Nicht-Alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFDL) bei adipösen Kindern und Jugendlichen

- Fibroscan- und Sonographie-Parameter bei übergewichtigen und adipösen Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu denen von normalgewichtigen Kindern und Jugendlichen mit hoher sportlicher Aktivität 

Im Rahmen eines EU-geförderten Projekts (PreSTART) mit 5 teilnehmenden Ländern innerhalb der Europäischen Union werden weiterhin Risikofaktoren für die Entstehung eines Typ-2 Diabetes bei adipösen Jugendlichen analysiert (PI Deutschland: PD Weihrauch-Blüher).

PD Weihrauch-Blüher ist seit 2019 Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kindes-und Jugendalter  (AGA) der Deutschen Adipositas-Gesellschaft (https://adipositas-gesellschaft.de/)

 

Publikationen: 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=bl%C3%BCher+S
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Weihrauch-Bl%C3%BCher+S