Die Sektion Molekulare Zellbiologie untersucht die RNA-basierte Regulation der Genexpression in Tumorerkrankungen. Im Zentrum der Forschungsarbeiten steht dabei die funktionelle Charakterisierung RNA-bindender Proteine (RBPs) und nicht-kodierender RNAs, u.a. microRNAs (miRNAs). Ziel der Forschungsarbeiten ist die Identifizierung und Evaluation neuer Biomarker und therapeutischer Zielstrukturen (Targets) für die Tumordiagnostik und Tumortherapie. Für erfolgversprechende therapeutische RBP und miRNA Targets entwickelt die Arbeitsgruppe prä-klinische Konzepte für die Tumortherapie basierend auf niedermolekularen Inhibitoren (small molecules) für RBPs und zirkulären RNA Therapeutika (circular miRNA decoys) für die Inhibition von miRNAs.

Aktuelle Projekte

IGF2 mRNA binding proteins (IGF2BPs) – neue Biomarker und Targets für die Krebsbehandlung

Die humanen IGF2 mRNA bindenden Proteine umfassen drei RBPs, IGF2BP1-3. IGF2BP1 und 3 sind klassische onkofötale Proteine, welche sich durch eine hohe Expression während der Embryogenese und eine verstärkte oder de novo Expression in aggressiven Tumoren auszeichnen. In verschiedenen Tumormodellen fördern beide Proteine Tumorwachstum und Metastasierung durch die Regulation der mRNA Stabilität und Translation. Unsere bisherigen Arbeiten haben gezeigt, dass sich IGF2BP1 und 3 als molekulare Biomarker, z.B. für die Identifizierung aggressiver Tumore, und als Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte eignen. In laufenden Studien werden die Funktionen der IGF2BPs in soliden Tumorerkrankungen weiterführend charakterisiert und Konzepte entwickelt, um ihre Funktion durch niedermolekulare Substanzen (small molecules) zu inhibieren. Im Zentrum der laufenden Untersuchungen stehen dabei die folgenden Krebserkrankungen: Lungenkarzinom, Neuroblastom, Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) und Schilddrüsenkarzinom.

OncomiRs – Therapeutische Inhibierung von miRNAs durch zirkuläre RNAs

MicroRNAs (miRNAs) regulieren eine Vielzahl von mRNAs, indem sie sowohl deren Abbau fördern und/oder deren Translation inhibieren. In Tumoren wurde eine Reihe sog. oncomiRs identifiziert, welche der Expression von tumorsuppressiven Faktoren entgegenwirken. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass die Wirkung solcher oncomiRs durch zirkuläre RNA-Moleküle, sog. circular miRNA decoys (ciRs), in Tumormodellen inhibiert werden kann. Durch Applikation via polymerer Nanopartikel können ciRs effektiv in Tumorzellen transportiert werden und so die Genexpression in Tumorzellen reprogrammieren, was zu einem deutlich verminderten Tumorwachstum in prä-klinischen Modellen führt. Laufende Untersuchungen zielen darauf ab, oncomiRs für die Inhibierung von ciRs zu identifizieren und die therapeutische Nutzung von ciRs hinsichtlich Effizienz und Anwendungsspektrum zu optimieren. Im Zentrum laufender Projekte stehen dabei die folgenden Krebserkrankungen: Lungenkarzinom und Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs).

Identifizierung und Charakterisierung von oncoRBPs

Die Charakterisierung von IGF2 mRNA binding proteins (IGF2BPs) in soliden Tumorerkrankungen hat gezeigt, dass sich onkofötale RBPs sowohl als Biomarker als auch als Ansatzpunkt für die Entwicklung von therapeutischen Konzepten für Krebsbehandlungen eignen. Die entsprechenden Proteine werden als oncoRBPs bezeichnet. Laufende Projekte zielen darauf ab, oncoRBPs in diversen soliden Tumorerkrankungen zu identifizieren und hinsichtlich ihrer Eignung als Tumor-Biomarker, respektive therapeutische Targets in der Krebsbehandlung zu charakterisieren. Im Zentrum aktueller Bemühungen stehen neben IGF2BPs Proteine der MEX3 und MSI Familie, welche in den folgenden Krebserkrankungen untersucht werden: Lungenkarzinom, Neuroblastom, Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) und Schilddrüsenkarzinom.


Therapeutische Hemmung von RNA-bindenden Proteinen durch kovalente Inhibitoren

RNA-bindende Proteine spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs und sind vielversprechende Zielstrukturen (Targets) für die Entwicklung von Therapeutika in der Krebsbehandlung. Die Inhibition von RBPs mittels Arzneimitteln ist jedoch aufgrund ihrer zumeist nicht katalytischen Aktivität und hohen Konservierung von RNA-Bindungsdomänen vergleichsweise schwierig. Um diese Limitierungen zu überwinden, wird in unserer Arbeitsgruppe ein innovativer und hocheffizienter Ansatz für die Entwicklung von RBP-Inhibitoren auf Basis kovalenter Proteinmodifikation entwickelt. Vorläufige Daten unter Verwendung dieses Ansatzes haben bereits die Entwicklung des kovalenten IGF2BP1-Inhibitors J5 ermöglicht (EU-Patentanmeldung EP20159945).


Therapeutische Hemmung von RNA-bindenden Proteine durch reversible Inhibitoren

RNA-bindende Proteine (RBPs) mit onkofötalen Eigenschaften eignen sich als Biomarker und therapeutische Zielstrukturen (Targets) für die Behandlung von Krebserkrankungen. Neben der Entwicklung sog. kovalenter Inhibitoren, werden in unserer Arbeitsgruppe in interdisziplinären Forschungsvorhaben, reversible Inhibitoren für sogenannte oncoRBPs, insbesondere IGF2BPs, entwickelt. In laufenden Projekten konnte die Effizienz von Vorläufer-Inhibitoren (lead compounds) in prä-klinischen Tumormodellen bestätigt werden. In laufenden Untersuchungen werden diese Inhibitoren hinsichtlich Potenz und Wirksamkeit optimiert. Neben der direkten Inhibition der Proteinfunktion durch reversible Inhibitoren werden PROTAC-Ansätze (proteolysis targeting chimera) getestet, um eine Degradation der Zielproteine zu erreichen.

Forschungsförderung

Die Forschungsarbeiten werden durch Fördermittel für Stefan Hüttelmaier unterstützt durch: