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Charakterisierung von Signalwegen in der Tumorzelle als Mediatoren von Tumorprogression und Therapieresistenz

Ein langjähriger Schwerpunkt der Gruppe befasst sich mit der Identifizierung und Charakterisierung von Signalwegen der Metastasierung und Chemoresistenz am Pankreaskarzinom auf der Suche nach neuen therapeutischen Ansatzpunkten. Angesichts der bislang sehr enttäuschenden Ergebnisse zielgerichteter Therapieformen („targeted therapies“) beim Pankreaskarzinom ist die Identifizierung neuer Ansatzpunkte zur Überwindung der ausgeprägten Therapieresistenz dieses Tumors von großer Bedeutung. 

Zur präklinischen Identifizierung neuer therapeutisch relevanter Zielgene haben sich neben konventionellen Expressionsprofilanalysen oder Proteom-basierten Screens in den letzten Jahren sog. funktionelle Screens als wichtige Methodik etablieren können. Bei sog. „loss-of-function“ Screens wird mit Hilfe der RNA Interferenz die Expression und somit die Funktion definierter Gene supprimiert. Die Gruppe hat in den letzten Jahren basierend auf drei verschiedenen Screening-Ansätzen Zielgene identifizieren können, welche in nachfolgenden Forschungsprojekten detailliert auf ihren diagnostischen und therapeutische Nutzbarkeit hin charakterisiert werden konnten: 

 

a)  Loss-of-function Screens: Identifikation und Charakterisierung des CUX1-Signalwegs

Im Rahmen eines RNA Interferenz-basierten loss-of-function Screens konnten wir den Transkriptionsfaktor CUX1/CUTL1 als wichtigen proinvasiven Effektor des TGFb-Signalwegs identifizieren und in vitro und in vivo charakterisieren (Michl et al. Cancer Cell 2005, Michl et al. J Biol Chem 2006).  In den folgenden Jahren konnte die Gruppe durch eine sequenzielle Kombination aus Expressionsprofilanalyse und RNA Interferenz-Screens eine Reihe funktionell relevanter transkriptioneller Zielgene des CUX1-abhängigen Signalwegs sowohl in Tumorzellen, aber auch in infiltrierenden Immunzellen des Tumorstromas identifizieren und charakterisieren (Ripka et al. Oncogene 2007, Aleksic et al. Carcinogenesis 2007, Ripka et al. Neoplasia 2010, Ripka et al. Gut 2013, Griesmann et al. Neoplasia 2013, Kühnemuth et al. Oncogene 2014). Abbildung 1 zeigt eine schematische Darstellung der eigenen Vorarbeiten zur Charakterisierung des CUX1-Signalwegs bei der Pankreaskarzinogenese und Tumorprogression.  

Abb.1: Schematische Darstellung der Vorarbeiten zur Charakterisierung des CUX1 Signalwegs. 

 

a)  Synthetischer Letal-Screen mit Erlotinib: RSK3 als therapeutisches Target

Synthetische Letal-Screens repräsentieren eine weitere Anwendungsform von funktionellen Screens, um Synergismen zwischen zwei Genen zu identifizieren. Ein aktuelles, von der Deutschen Krebshilfe gefördertes Projekt zielt hierbei auf die Identifizierung von neuen Therapieansätzen, die zusammen mit dem EGFR-Inhibitor Erlotinib „synthetisch letal“ wirken. Erlotinib ist die einzige derzeit zugelassene zielgerichtete Therapieoption beim Pankreaskarzinom, die jedoch im Mittel nur zu einem marginalen Überlebensvorteil führt. Ausgehend von dieser klinischen Situation ist es unser Ziel, Signalwege zu identifizieren, die mit dem EGFR-Signalweg synergistisch wirken, um so neue therapeutische Ansatzpunkte zu entwickeln. Mit Hilfe eines Kinom-weiten RNA interference-Library Screens identifizierten wir hierbei mehrere Kinasen, deren Suppression in der Anwesenheit von Erlotinib synergistisch letal wirkt, darunter die ribosomale S6 Kinase RSK3 (Milosevic et al. Neoplasia 2013). Da für RSK3 derzeit keine spezifischen, in vivo applizierbaren Inhibitoren existieren, wird derzeit in Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin im Rahmen eines von unserer Klinik koordinierten Konsortiums des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN-PaCa-Net) ein Compound-Screen etabliert, der neue spezifische Inhibitoren identifizieren soll.

 

b)   Differenzielle Expressionsprofilanalyse: Claudin-4 als therapeutisches und diagnostisches Target

Durch Expressionsprofilanalysen werden Gene identifiziert, die im Tumorgewebe im Vergleich zum umgebenden Normalgewebe differenziell exprimiert sind. In einem bereits mehrere Jahre zurückliegenden Ansatz identifizierten wir mit dieser Methodik das Tight junction-Molekül Claudin-4 als im Pankreaskarzinom hoch exprimiertes Zielgen. Claudin-4 fungiert im Darm als Rezeptor für einen bakteriellen Liganden, das zytolytisch wirkende C. perfringens Enterotoxin (CPE). Auf dieser Tatsache aufbauend konnten wir mit der Interaktion Claudin-4/CPE erstmalig ein neuartiges therapeutisches Konzept für Claudin-4 positive Tumore beschreiben, dass nachfolgend von mehreren Gruppen an verschiedenen Tumorentitäten bestätigt werden konnte (Michl et al. Gastroenterology 2001, Michl et al. Cancer Research 2003). Zusätzlich beschrieben wir kürzlich in einem Krebshilfe-geförderten Projekt die Interaktion zwischen Claudin-4 und CPE auch als neuen diagnostischen Ansatzpunkt mittels molekularem Imaging an einem genetischen Mausmodell des Pankreaskarzinoms (Neesse et al. Gut 2013). Somit ist Claudin-4 ein hochinteressantes, membrangebundenes Molekül, dass sich sowohl für CPE-basiertes molekulares Imaging als auch als neuer therapeutischer Ansatzpunkt eignet, z.B. durch Fusion des nicht-toxischen, jedoch hochaffin Claudin-4-bindenden CPE Fragments mit diversen Tracern, Radiotherapeutika oder therapeutischen Molekülen.