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Translationale Medizin

Bereits heute ist der Transfer von der Grundlagenforschung in die Klinik möglich; z.B. befindet sich in der 15q13.3 Deletionregion das nikotinerge CHRNA7 Gen, welches in knock-out Mäusen mit gestörter Präpuls-Inhibition, einem intermediären Phänotypen der Schizophrenie, assoziiert ist. Alpha7 nikotinerge Agonisten sind bereits heute mit positivem Effekt in der Schizophrenie in Studien getestet worden. Dies soll beispielhaft verdeutlichen, dass aus der oben genannten genomischen Forschung sich unmittelbar mögliche kausale Therapien entwickeln könnten. 

Insbesondere ist es gelungen, den translationalen Bezug von assoziierten Genen aus den großen genomweiten Assoziationsstudien zur Schizophrenie und der Glutamathypothese der Schizophrenie darzustellen.

Bis JC et al. (2012) Common variants at 12q14 and 12q24 are associated with hippocampal volume. Nat Genet. Apr 15; 44(5): 545-51.

Hibar DP et al. (2015) Common genetic variants influence human subcortical brain structures. Nature. Apr 9; 520(7546): 224-9.

Franke B et al. (2016) Genetic influences on schizophrenia and subcortical brain volumes: large-scale proof of concept. Nat Neurosci. Mar:19(3):420-31.

Komplementär zur Untersuchung der Schizophrenie an betroffenen Patienten werden Krankheitsmodelle eingesetzt, um auf diesem Weg Schizophrenie-relevante Gene zu identifizieren sowie um Teile der Pathophysiologie der Erkrankung zu modellieren. Anhand eines auf NMDA Antagonismus basierenden pharmakologischen Modells wurden Microarray-basierte Genexpressionsuntersuchungen durchgeführt, um differenziell exprimierte Gene zu ermitteln, die anschließend in humangenetischen Studien bezüglich Assoziation getestet wurden. 

Ingason A, Giegling I, Hartmann AM, Genius J, Konte B, Friedl M; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC), Ripke S, Sullivan PF, St Clair D, Collier DA, O'Donovan MC, Mirnics K, Rujescu D. (2015) Expression analysis in a rat psychosis model identifies novel candidate genes validated in a large case-control sample of schizophrenia. Transl Psychiatry. Oct 13;5:e656. 

Zusätzlich wurde ein breites neurobiologisches Methodenspektrum eingesetzt, um das Modell weiter zu validieren. Es konnten interessante Befunde u.a. zu spezifischen Interneuronen-Populationen, oxidativem Stress und glutamaterger Neurotransmission erhoben werden. 

Genius J, Geiger J, Bender A, Möller HJ, Klopstock T, Rujescu D. (2012) Creatine protects against excitoxicity in an in vitro model of neurodegeneration. PLoS One. 7(2):e30554.

Genius J, Benninghoff J, Reuter N, Braun I, Giegling I, Hartmann A, Möller HJ, Rujescu D. (2012) Dysequilibrium of neuronal proliferation and apoptosis in a pharmacological animal model of psychosis. Methods. Apr;56(4):519-27. 

Genius J, Geiger J, Dölzer AL, Benninghoff J, Giegling I, Hartmann AM, Möller HJ, Rujescu D. (2013) Glutamatergic Dysbalance and Oxidative Stress in In Vivo and In Vitro Models of Psychosis Based on Chronic NMDA Receptor Antagonism. PLoS One. Jul 15;8(7):e59395.