Die AG Molekulare Zellbiologie (Prof. Hüttelmaier) charakterisiert RNA-basierte Regulationsmechanismen der Genexpression in Tumorerkrankungen. Hierbei stehen funktionelle Untersuchungen (m)RNA-bindender Proteine (RBPs) und nicht-kodierender RNAs, u.a. microRNAs (miRNAs), im Zentrum der Forschungsarbeiten. Ziel der Arbeiten ist die Identifizierung, Evaluation und Weiterentwicklung (1) neuer Biomarker für die Tumordiagnostik, (2) therapeutischer Zielstrukturen (Targets) für gerichtete Krebstherapien, und (3) neuer Therapie-Konzepte basierend auf niedermolekularen (small molecule) Therapeutika und zirkulären RNAs.

Aktuelle Projekte

Die humane IGF2 mRNA bindende Proteinfamilie (IGF2BPs) umfassen drei RBPs, IGF2BP1-3. IGF2BP1 und 3 sind klassische onkofötale Proteine, welche sich durch eine hohe Expression während der Embryogenese und eine verstärkte oder de novo Expression in aggressiven Tumoren auszeichnen. In verschiedenen Tumormodellen fördern beide Proteine Tumorwachstum und Metastasierung durch die Regulation der mRNA Stabilität und Translation. Unsere bisherigen Arbeiten haben gezeigt, dass sich IGF2BP1 und 3 als molekulare Biomarker, z.B. für die Identifizierung aggressiver Tumore, und als Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte eignen. In laufenden Studien werden die molekularen Grundlagen der Funktion von IGF2BPs in Tumorerkrankungen weiterführend charakterisiert. Hierdurch sollen Voraussetzungen geschaffen werden, um die die laufende Entwicklung neuer IGF2BP-gerichteter  Therapiekonzepte basierend auf niedermolekulare Substanzen (small molecules) sowie PROTACs (proteolysis targeting chimeras) zu unterstützen. Im Zentrum stehen dabei die folgenden Krebserkrankungen: Lungenkarzinom, Neuroblastom, Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) und anaplastische Schilddrüsenkarzinom.

Offene Stellen (Master und PhD Student*innen, wissenschaftliche (Postdoc) und technische Mitarbeiter*innen)

MicroRNAs (miRNAs) regulieren eine Vielzahl von mRNAs, indem sie sowohl deren Abbau fördern als auch deren Translation inhibieren. In Tumoren wurde eine Reihe sog. OncomiRs identifiziert, welche der Expression von tumorsuppressiven Faktoren entgegenwirken. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass die Wirkung solcher oncomiRs durch zirkuläre RNA-Moleküle, sog. circular miRNA decoys (ciRs), in Tumormodellen inhibiert werden kann. Durch Applikation via polymerer Nanopartikel können ciRs effektiv in Tumorzellen transportiert werden und so die Genexpression in Tumorzellen reprogrammieren, insbesondere die Expression von Tumorsuppressoren reaktivieren. Dies führt zu einem deutlich verminderten Tumorwachstum in prä-klinischen Tumor-Tiermodellen. Laufende Untersuchungen zielen darauf ab, durch ciRs inhibierbare oncomiRs zu identifizieren und die therapeutische Nutzung von ciRs hinsichtlich Effizienz und Anwendungsspektrum zu optimieren. Im Zentrum laufender Projekte stehen dabei die folgenden Krebserkrankungen: Lungenkarzinom, Neuroblastom, Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) und anaplastisches Schilddrüsenkarzinom.

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Identifizierung und Charakterisierung von oncoRBPs

Die Charakterisierung von IGF2 mRNA binding proteins (IGF2BPs) in soliden Tumorerkrankungen hat gezeigt, dass sich onkofötale RBPs sowohl als Biomarker als auch als Ansatzpunkt für die Entwicklung von therapeutischen Konzepten für Krebsbehandlungen eignen. Die entsprechenden Proteine werden als oncoRBPs bezeichnet. Laufende Projekte zielen darauf ab, weitere oncoRBPs in diversen soliden Tumorerkrankungen zu identifizieren und hinsichtlich ihrer Eignung als Tumor-Biomarker, respektive therapeutische Targets in der Krebsbehandlung zu charakterisieren. Im Zentrum aktueller Bemühungen stehen neben IGF2BPs Proteine der MEX3 und MSI Familien, welche in den folgenden Krebserkrankungen untersucht werden: Lungenkarzinom, Neuroblastom, Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) und anaplastische Schilddrüsenkarzinom.

Therapeutische Hemmung von oncoRBPs durch kovalente Inhibitoren

Die Inhibition von RBPs mittels Arzneimitteln ist aufgrund ihrer zumeist nicht katalytischen Aktivität und hohen Konservierung von RNA-Bindungsdomänen vergleichsweise schwierig. Um diese Limitierungen zu überwinden, wird in unserer Arbeitsgruppe ein innovativer und effizienter Ansatz für die Entwicklung von RBP-Inhibitoren auf Basis kovalenter Proteinmodifikation entwickelt. Vorläufige Daten unter Verwendung dieses Ansatzes haben bereits die Entwicklung des kovalenten IGF2BP1-Inhibitors J5 ermöglicht (EU-Patentanmeldung EP20159945) und eine Weiterentwicklung kovalenter PROTACs (proteolysis targeting chimera) initiiert.

Therapeutische Hemmung von RNA-bindenden Proteine durch reversible Inhibitoren

Neben der Entwicklung sog. kovalenter Inhibitoren, werden in unserer Arbeitsgruppe in interdisziplinären Forschungsvorhaben, reversible Inhibitoren für sogenannte oncoRBPs, insbesondere IGF2BPs, entwickelt. In jüngsten Studien konnte die Effizienz von Vorläufer-Inhibitoren (lead compounds) in prä-klinischen Tumormodellen bestätigt werden. In weiterführenden Untersuchungen werden diese Inhibitoren hinsichtlich Potenz, Wirksamkeit und Spezifität optimiert. Neben der direkten Inhibition der Proteinfunktion durch reversible Inhibitoren werden PROTAC-Ansätze (proteolysis targeting chimera) getestet, um eine Degradation der Ziel-RBPs zu erreichen.

OncoRBP-Inhibitoren in Kombinationstherapien

Onkofötale RBPs (oncoRBPs) regulieren diverse Hallmark Signalwege in Krebserkrankungen. In jüngsten Studien konnten wir neben einer Verstärkung der Tumorzellproliferation und Apoptose-Inhibition auch eine Rolle von oncoRBPs in der Immunevasion von Tumorzellen (Dr. Bley) nachweisen. In laufenden Studien werden die diesen Regulationen zugrundeliegenden molekularen Mechanismen charakterisiert und der therapeutische Nutzen einer oncoRBP-Inhibition in Kombination mit anderen gerichteten Krebstherapien, u.a. der Inhibition von PD-L1/PD1, untersucht.


 

Offene Stellen (Master und PhD Student*innen, wissenschaftliche (Postdoc) und technische Mitarbeiter*innen)

Das RNA bindende Protein RAVER1 wurde im Jahr 2001 von Hüttelmaier et al. beschrieben. RAVER1 assoziiert mit dem Splicing-Regulator PTB in membran-freien perinukleären Komplexen (perinucleolar compartments , PNC) und beeinflusst alternative Splicing Prozesse. In Krebsmodellen hat RAVER1 eine pro-onkogene Funktion, welche auf einer Regulation des Interferon-, NFKB- und ggf. TP53-signalings basiert.  In Studien, welche im Rahmen des GRK2467 durchgeführt werden, wird die Funktion von RAVER1 in Krebserkrankungen, sowie die Bedeutung intrinsisch ungeordneter Proteinregionen des RAVER1 Proteins, welche die Interaktion mit PTB vermitteln, untersucht.

Offene Stellen (Master und PhD Student*innen, wissenschaftliche (Postdoc) und technische Mitarbeiter*innen)

RNA bindende Proteine (RBPs) sind zentrale Regulatoren des Tumorzellschicksaals  und beeinflussen entzündungsabhängige Signalprozesse. Im Rahmen des GRK2751 durchgeführte Untersuchungen zielen darauf ab, die Funktion von RBPs in der frühen, durch Entzündung forcierten Entstehung von Pankreaskarzinomen und der Immunevasion zu charakterisieren.

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Forschungsförderung